Parasetamol Zehirlenmesi

1877 yılında Amerika’da bulunan ve 1947’den itibaren kullanılmaya başlanan, dünyada 1960 yılından itibaren en çok kullanılan analjezik ve antipiretik ajan olan asetaminofen (N-asetil-p-aminofenol, Asetaminofen, APAP), Türkiye’de 300’den fazla ilaç preparatının içinde mevcuttur.

Parasetamol intoksikasyonu, istemli ilaç alımları içinde en sık rastlananıdır. 1966’da ilk parasetamole bağlı karaciğer toksisitesi saptanmıştır. Birleşik Krallık’ta transplant gerektiren, Avrupa ve Amerika’da ise tüm karaciğer yetmezliklerinin en sık nedenidir. Ciddi karaciğer toksisitesi aminotransferazların 1000 IU/L’nin üzerinde olması olarak tanımlanmaktadır ve 350 mg/kg’ın üzerindeki alımlarda gelişir. Tedavi dozlarında alındığında parasetamolün %90’ı karaciğerde sülfat ve glukronit ile konguje edilerek metabolize olur, %8’lik kısım ise hepatik sitokrom p450 enzimleri ile (özellikle CYP2E1) N-asetil p-benzokinon imin (NAPQI)’e dönüştürülür.

Toksik alımlarda glukronizasyon ve sülfasyon halihazırda doygun olacağından sitokrom sistemine daha çok APAP girerek NAPQI düzeyini artırır. NAPQI ise hepatositlerde glutatyon ile konjüge edilir. Glutatyon düzeyi azalınca veya glutatyon eksikliğiyle seyreden durumlarda (aşırı asetaminofen alımı gibi), NAPQI toksik olmayan metabolitlere dönüştürülemez ve karaciğer hasarına neden olur. Bir oksidatif stres reaksiyonudur. Hepatositlerden salınan sitokinlerle sekonder hasara yol açar ve santral hepatik nekroz görülür. Oluşan hepatotoksisite geri dönüşümsüzdür.
Hepatotoksisiteyi:

• APAP düzeyi,
• Sitokrom aktivitesi (kronik alkol alımı),
• Glukronidasyon ve sülfasyon kapasitesi (doygunluğu),
• Glutatyon düzeyi,
• Alkol kullanımı,
• Sigara kullanımı,
• Genetik özellikler,
• Kronik karaciğer hastalıkları,
• Yaş,
• Beslenme durumu gibi faktörler etkiler.

Farmakokinetik

Parasetamolün GİS emilimi hızlıdır. Oral alımdan 90-120 dakika sonra serumdaki seviyesi pik yapar. Mide boşalması gecikirse 4 saatten daha uzun bir zamanı bulabilir. Çoklu ilaç alımlarında (opiatlar, antikolinerjiklerle beraber kullanıldığı durumlarda) yarılanma ömrü 2-4 saate uzayabilir. Karaciğer toksitesinde yarı ömrü ayrıca artabilir. Parasetamol karaciğerden çeşitli yollarla metabolize olur:

• %52 sülfat ile birleşip idrar ile atılır.
• %42 glukoronid ile birleşip idrar ile atılır.
• %2’si idrarla değiştirilmeden atılır.
• %4 sitokrom P450 ile ilişkili monooksijenaz enzimleri ile NAPQI’ya yıkılır.

NAPQI toksik, reaktif, elektrofilik bir metabolittir.

Parasetamol İçeren İlaçlar

Piyasada sadece parasetamol yada diğer etken maddeler ihtiva eden ilaçlarla kombine halde bolca bulunmaktadır. Coldeks, comax , contex, corsal, doladamon, dorsilon, forza, geralgine, gribex, kataprin, katarin, kongest, kuiflex, minoset, oledro, panadol, paranox, tamifen, tamol, termacet, termalgine, theraflu, tylol, vermidon, wintus…
Parasetamol büyük oranda karaciğerde metabolize edilir. Parasetamolün metabolize edilmesi sonrasında oluşan metabolitler, aşırı doz alımında karaciğerde toksik etkiye ve böbrek yetmezliğine sebep olurlar.

Toksik Doz

 

Parasetamol 6 yaşın üstündeki çocuk ve yetişkinde, bir defada 10 gr (20 tablet) ya da 200 mg/kg dozdan fazla kullanımda, ciddi karaciğer toksikitesi yönünden yüksek risk meydana getirir. 6 yaşın altındaki çocukta ise bir defada 200 mg/kg ve üzerindeki dozlarda alındığında akut zehirlenmeye yol açar.

Birkaç gün sürekli kullanıldığında ise: 6 yaşın altındaki çocukta 72 saatten uzun süre ile 100 mg/kg’ın üstünde, 6 yaşın üstündeki çocuk ve yetişkinde 48 saatten uzun süre ile 6 g ya da 150 mg/kg’ın üstünde alındığında zehirlenmeye neden olabilir.

Düzenli alkol kullanımı olan hastalarda toksisitenin dozu daha da aşağılara inmektedir. Bu hastalarda günlük 4 gr yada 100 mg/kg akut toksikiteye sebep olabilir. Bebek ve çocuklarda dozlama hataları nedeni ile parasetamol zehirlenmeleri görülebilmektedir. Özellikle aileler tarafından ateş ve soğuk algınlığı durumlarında sadece parasetamol içeren ve kombine preparatların beraber kullanılması bu riski arttırmaktadır.

Parasetamol toksitesinde belirti ve bulgular genelde 4 evrede incelenmektedir. Hastalar sağlık ekiplerine başvurduklarında asemptomatik olabilirler.

Parasetamol Toksikitesi Belirti ve Bulguları
1.Evre	Asemptomatik olabilirler veya halsizlik, iştahsızlık, bulantı, kusma görülebilir.
2.Evre	Evre 1 bulgularına veya bu bulgularda iyileşmeye ek olarak karın sağ üst kadranında ağrı, laboratuvar bulgularında bozulma başlar. Karaciğer yetmezliği bulguları görülmeye başlar, bilirubin seviyesi artar. Böbrek yetmezliği bulguları görülür.
3.Evre	Sarılık ve bilirubin seviyesinde artma devam eder. Ensefalopati, anüri görülür.
4.Evre	Hepatik koma ve organ yetmezliğine bağlı ölümler veya düzelme görülebilir.

Karaciğer fonkisyon testleri 2 hafta içindeki mortaliteyi belirler. Tam iyileşme 3 ayı bulabilir. Kronik karaciğer disfonksiyonu beklenmez. Eğer ciddi karaciğer hasarı gelişirse %50’den fazla olasılıkla akut böbrek yetmezliği de gelişir. Bu yüzden hepatorenal sendrom açısından dikkatli olunmalıdır. Akut N-AsetilSistein (NAC) tedavisinin böbrek üzerine tedavi edici etkisi yoktur. Genellikle 1-4 hafta içerisinde kendiliğinden iyileşir.

Parasetamol Zehirlenmesinde Tanı

Öykü ile ve yapılabiliyorsa serum parasetamol düzeyi ölçülerek konur. Olanak varsa kan alındıktan en az 4 saat sonra ölçülen serum parasetamol düzeyi ile, karaciğer hasarı riski öngörülebilir . Serum düzeyi 200 mikrogram/mL’ nin üzerindeyse bu risk yüksektir. Kronik zehirlenmelerde ve parasetamol alındıktan sonra 24 saatten daha uzun süre geçmişse  değerlendirme yapılamaz.

Diğer Laboratuvar İncelemeleri
Parasetamol alınmasını izleyen 24-48 saat içinde transaminaz (ALT ve AST) düzeylerinin 1000 IU/L’yi aşması karaciğer hasarını gösterir; ayrıca protombin zamanı uzar, serum bilirubin ve kreatinin düzeyleri yükselir.

İlaç Düzeyi 

Klinik bulgular nonspesifik, akut toksisitede komplikasyonlar çok ciddi olduğundan, acile gelen ve parasetamol aldığı düşünülen her hastada ilaç düzeyine bakmak gerekir. Yapılan çalışmalarda 500 hastanın asetaminofene bağlı hepatik toksisite geliştikten sonraki masrafıyla karşılaştırılınca ilaç düzeyi ölçümü için yapılan testlerin maliyet açısından da efektif olduğu ortaya çıkmıştır. Bu yüzden toksik dozda parasetamol aldığı düşünülen her hastada ilaç düzeyi bakılabiliyorsa mutlaka değerlendirilmelidir.

Nomogram  Kullanımı

Rumack-Matthew nomogramı retrospektıf hastaların düzey ve kliniklerine göre hazırlanmıştır. Nomogram tek alımdan sonra kullanılır. Nomogram, alımdan sonraki 4-24 saatlik aralık hakkında bilgi verir .

4. saat parasetamol düzeyi hepatotoksisite riskini belirler:

• <150 mg/dl: Hepatotoksisite olasılığı düşüktür ve hepsinde komplikasyonsuz iyileşme  gözlenir.
  
• 200mg/dl: Yaklaşık orjinal çizgi civarıdır, %60 hepatotoksisite (ALT >1000 ise hepatotoksisite olarak tanımlanıyor), %1 renal yetmezlik ve %5 mortalite riski vardır.
• >200 mg/dl: %90 hepatotoksisite riski vardır.

Kronik ve rekürren alımlarda, 24 saati geçen alımlarda faydası yoktur.

• Olay yeri güvenliği sağlanmalıdır. Zehirlenme vakaları adli vakalardır. Bu nedenle olay yerini bozmamaya dikkat edilmelidir.
• ABCDE yaklaşımı ile hasta değerlendirilmelidir. Temel yaşam desteğine ya da ileri yaşam desteğine ihtiyacı olup olmadığı değerlendirilmelidir.
• Gerekiyorsa hastaya oksijen başlanmalıdır.
• IV erişim sağlanmalıdır.
• Hastanın parmak ucu kan şekeri değerlendirilmelidir. Parasetemol intoksikasyonlarında hipoglisemi sıkça görülebilmektedir.
• Hipoglisemi varlığında hipoglisemi tedavi edilmelidir. Normoglisemi durumlarında IV yol %0,9 NaCl ile açılmalıdır.
• Hastanın kardiyak monitörizasyonu, KB ve SpO₂ takibi yapılmalıdır.

• ABCDE yaklaşımı ile hasta değerlendirilmelidir. Temel yaşam desteğine ya da ileri yaşam desteğine ihtiyacı olup olmadığı değerlendirilmelidir.
• Gerekiyorsa hastaya oksijen başlanmalıdır.
• IV erişim sağlanmalıdır.
• Hastanın parmak ucu kan şekeri değerlendirilmelidir. Parasetemol intoksikasyonlarında hipoglisemi sıkça görülebilmektedir.
• Hipoglisemi varlığında hipoglisemi tedavi edilmelidir. Normoglisemi durumlarında IV yol %0,9 NaCl ile açılmalıdır.
• Hastanın kardiyak monitörizasyonu, KB ve SpO₂ takibi yapılmalıdır.
• İlaç alımı kısa süre öncesinde oldu ise (< 1 saat) nazogastik katater yerleştirilmeli ve mide içeriği boşaltılmalıdır.
• Aktif kömür uygulanmalıdır.
• Hastanın hemodinamisi takip edilmeli ve tedavinin yapılacağı uygun merkeze transportu sağlanmalıdır.

Tedavi Basamakları

• GİS dekontaminasyonu uygula
• Uygun zamanda N-asetil sistein (NAC) başla
• Klinik belirtileri gözle
• Destek tedavi ve izlemi planla

Gerekiyorsa temel ve ileri yaşam desteği verilir. Protrombin zamanı uzamasına bağlı kas veya ven içine kanama varsa K vitamini kullanılır.

İntoksikasyon Başlangıcından İtibaren Geçen Süreye Göre Yaklaşım

Hasta <4 saat sürede acil servise başvurduysa:

• Tedaviye ilaç düzeyi gönderip, GI dekontamınasyon ile başla (genellikle aktif kömür ile), bekle ve gör.
• Düzey ilk 8 saat içinde gelecekse sonucu bekleyebilirsin, sonucu nomogramda değerlendirerek tedaviyi belirle (toksik ya da değil).
• Sonucu değerlendirmek 8 saatten uzun sürekcekse sonucu beklemeden asetilsistein başla.

Hastanın gelişi 4 saat ile 24 saat arasındaysa:

• Hızlıca düzey gönder.
• Birlikte alım var mı kontrol et.
• Dekontaminasyon uygula.
• Düzey sonucu alımdan sonraki 8 saat içinde gelirse sonucu bekle yoksa oral ya da iv asetilsistein başla.

Hastanın gelişi  >24 saat süredeyse:

• Asetaminofen, bilurubin, protrombin zamanı, transaminaz düzeylerini iste.
• Hemen NAC protokolü başla.
• Düzey >10 µg/dl ve transaminaz düzeyleri yüksek ise hepatik toksisite ihtimali vardır.

Parasetamol intoksikasyonlarında spesifik antidot olarak N-asetilsistein (NAC) kullanılmaktadır. Parasetamol alındıktan sonraki ilk 8-10 saat içinde NAC verilmeye başlanırsa tedavi en yüksek etkinlikte olacaktır (etkinlik %100‘e yakındır). Bu nedenle parasetamol toksik doz miktarına ve plazma parasetamol konsantrasyonuna göre tedavi nomogramı (Rumack-Matthew Nomogramı) kılavuzluğunda tedavi şekillendirilmektedir.

Hastanın ne kadar parasetemol içeren ilaç aldığının tespiti akut toksisitenin belirlenmesi açısından önemlidir. Bu amaçla hastanın kaç tablet ya da ne kadar parasetamol aldığı hastanın bilinci açık ise hastadan öğrenilmelidir. Bunun dışında etrafta yada olay mahallinde bulunan boş ilaç kutuları toplanmalı ve değerlendirilmelidir. Parasetamol içeren kombine ilaçlar iyi bilinmeli, sorgulanmalı ve toplam doza eklenmelidir.

Parasetamol zehirlenmelerinde hastane öncesi tedavi, destekleyici ve hayati fonksiyonları idame ettici özelliktedir. Hastaya ağız yoluyla n-asetilsistein verildikten sonraki 1 saat içinde hasta kusmuşsa doz yinelenmelidir. Kusmayı önlemek için IV metoklopramid (0,5-1 mg/kg) ya da ondansetron (0,15 mg/kg) verilir. Kusma sürüyorsa nazogastrik tüp yardımıyla NAC verilir. İlk 8-10 saat içinde verilmeye başlanırsa etkinliğinin en yüksek olduğu unutulmamalıdır. Asetilsistein NAPQI’nun hepatik makromoleküllere bağlanmasını önler.

NAC bir glutatyon öncülüdür. NAPQI ile glutatyon yerine bağlanıp sülfat konjugasyonunu artırır, azalmış glutatyon depolarını tazeler. İlk 8 saat içinde asetilsistein verilirse hepatoksisiteyi %100’e yakın önler. 24 saati geçmiş alımlarda NAC tedavisi mikrosirküler kan akımı ve doku oksijenlenmesini artırır. Antioksidan etkisi ile nötrofil infiltrasyonunu ve böylece hepatik nekrozu azaltır.

NAC nasıl verilmeli?

Oral NAC Tedavisi

• 72 saatlik bir tedavidir.
• 140mg/kg yükleme ve 70mg/kg idame dozunda 4 saatte bir 17 kez olacak şekilde 72 saate tamamlanır.
• Nazogastrik ile ya da meyve suyu ile birlikte verilebilir.
• Hastaya ağız yoluyla n-asetilsistein verildikten sonraki 1 saat içinde hasta kusmuşsa doz yinelenmelidir. Kusmayı önlemek için, meyve suyu ile veya nazogastrik tüp yardımıyla verilebilir, gerekirse metoklopramid (0,5-1 mg/kg) ya da ondansetron (0,15 mg/kg) kullanılabilir.

Aktif kömür ile birlikte versem olur mu?

Aktif kömür oral alımdan sonraki 4 saat içinde verilmelidir, 4 saati aşan durumlarda bir yararı gösterilmemiştir. Asetilsistein aktif kömür tarafından emilse de aktif kömür uygulamasının, asetilsisteinin klinik etkisini inhibe ettiğini gösteren kanıt yoktur. Ancak oral ya da IV NAC’ın ilk dozu ile aktif kömür 1-2 saatlik ara ile uygulanırsa, etkileşim minimalize edilebilir.

IV NAC Tedavisi

1. 1. saatte 200 ml %5 dekstroz içine 150 mg/kg’dan 15-60 dakikada gidecek şekilde  yükleme yapılır.
2. 500 ml %5 dekstroz içine 50 mg/kg’dan 4 saatlik infüzyona geçilir.
3. 1000 ml %5 dekstroz içine 100 mg/kg’dan 16 saatlik infüzyon yapılır.

IV NAC Mı Yoksa Oral NAC Mı?

Oral NAC tedavisi

• Anaflaksi gibi ciddi yan etkilerin görülmemesi,
• Etkin kan konsantrasyonuna geç ulaşması,
• Sık aralıklarla yüksek dozda uygulaması gerektirmesi sebebiyle hastada uyum sorunları olması,
• Bilinci kapalı hastada aspirasyon riski oluşturabilmesi,
• Ciddi bulantı kusmaya sebep olabilmesi

IV NAC tedavisi

• Kısa zamanda yüksek kan konsantrasyonuna ulaşması,
• Tedavi süresinin kısa olması,
• Hasta uyumunun daha iyi olması,
• Bilinci kapalı hastada uygulanabilmesi,
• Ürtikeryal reaksiyon, anaflaksi riski olması,
• Hastanede daha az kalış ve maliyetlerde azalma

Yalnızca Parasetamol İçeren Tabletler

Minoset 500 Mg 20 Tablet
Panadol 500 Mg 24 Film Tablet
Tamol 500 Mg 20 Tablet
Tylol 500 Mg 20 Tablet
Parol 500 Mg 30 Tablet
Calpol 500 Mg 30 Tablet
Paranox 500 Mg 20 Tablet
Vermidon 500 Mg 20 Tablet
Panadol Actifast 500 Mg 20 Film Tablet
Setamol 500 Mg 20 Tablet
Volpan 500 Mg 20 Tablet
Termacet 500 Mg 20 Film Tablet
Deminofen 500 Mg 20 Tablet
Seskamol 500 Mg 10 Tablet
Parasedol 500 Mg 20 Tablet

• Tintinalli’s Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide, 8th edition Section 15 Toxicology Chapter 190 Acetaminophen Oliver L. Hung Lewis S. Nelson
• S.B Duffull, G.K Isbıster. Predicting the requirement for N-acetylcysteine in paracetamol poisoning from reported dose. Clinical Toxicology 2013
• Duran ve ark. Parasetamol Zehirlenmesinde İntravenöz N-Asetil Sistein JAEM 2011: 145-7
• http://file.atuder.org.tr/_atuder.org/fileUpload/OjFRpiQgbI5Z.pdf
• http://file.atuder.org.tr/_atuder.org/fileUpload/Cx9s9rKqhZ4h.pdf
• http://tatdtoksikoloji.org/haber/n-asetil-sistein-kullanimi-yalniz-parasetamol-zehirlenmeleri-ile-sinirli-degildir