Trisiklik antidepresan (TCA:TSA) zehirlenmesi, trisiklik antidepresan ilaçların aşırı miktarda alınması veya kullanılması sonucunda ortaya çıkan bir durumdur. Trisiklik antidepresanlar ilaçlar depresyon, obsesif kompülsif bozukluklar, anksiyete ve panik bozukluklar gibi rahatsızlıkların tedavisinde kullanılan ajanlardır. Etkileri santral sinir sistemi üzerinedir. TCA’lar günümüzde seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin (SSRI’lar) yanında ikinci basamak tedavi seçenekleri olarak kabul edilmektedi. Trisiklik antidepresanların toksik etkileri kardiyolojik sistem ve sinir sistemi üzerine yoğunlaşmaktadır. TCA’ların antikolinerjik, antihistaminik ve alfa-adrenerjik bloke edici etkileri nedeniyle ortaya çıkmaktadır.
İlk TCA olan imipramin başlangıçta bir antipsikotik olarak üretilmiş ancak daha sonra güçlü antidepresan özelliklere sahip olduğu keşfedilmiştir. İmipraminin başarısı, amitriptilin, nortriptilin, desipramin ve doksepin gibi sonraki TCA’ların formüle edilmesine yol açmıştır.
Trisiklik Antidepresan İlaçlar
- Amitriptyline (Laroxyl®, Triptilin®)
- Amoxapine
- Clomipramine (Anafranil®)
- Desipramine (Norpramin®)
- Doxepin (Sinequan®)
- Imipramine (Tofranil®)
- Maprotiline (Ludiomil®)
- Nortriptyline (Pamelor®)
- Protriptyline (Vivactil®)
- Trimipramine (Surmontil®)
Trisiklik antidepresanlar (TCA’lar), nöropsikiyatrik bozukluklar ve kronik ağrı gibi durumların tedavisinde yaygın olarak kullanılan ilaçlardır. Bunlar, depresyon, anksiyete bozuklukları, panik bozuklukları, obsesif kompulsif bozukluk ve diğer bazı ruhsal sağlık sorunlarının tedavisinde etkili olabilirler. Ancak, TCA’ların kullanımıyla ilişkilendirilen bazı riskler vardır.
Suicid amaçlı kullanım riski: TCA’lar, aşırı dozda alındığında ciddi yan etkilere neden olabilir ve intihar girişimleri için kullanılabilecek bir potansiyele sahiptir. Bu nedenle, bu ilaçların reçetelenmesi ve kullanımı, hastaların yakından izlenmesi gereken bir konudur.
Toksik etkiler ve aşırı doz riski: TCA’ların aşırı dozda alınması, ciddi zehirlenme durumlarına yol açabilir. Bu ilaçlar, özellikle nöropsikiyatrik bozukluklar veya kronik ağrı gibi durumlar için tedavi alan hastalarda, bilinçsizce veya yanlışlıkla alındığında tehlikeli olabilir.
Kolay temin edilebilirlik: TCA’lar genellikle psikiyatristler veya diğer uzmanlar tarafından reçete edilir. Ancak, bu ilaçların yaygın olarak reçete edildiği durumlar için kolayca temin edilebilir olmaları, istismar veya yanlış kullanım riskini artırabilir.
Bu nedenlerle, TCA’ların reçetelenmesi ve kullanımı dikkatle yönetilmelidir. Hastaların doğru dozda alımını sağlamak, yan etkileri izlemek ve gerektiğinde müdahale etmek önemlidir. Ayrıca, hastalara ilaçlarının saklanması ve erişiminin kontrol altında tutulması konusunda bilgi verilmelidir. Suicidal düşünceler veya davranışlar gösteren hastalar özellikle dikkatlice değerlendirilmeli ve gerekirse acil tedavi sağlanmalıdır.
Son zamanlarda antidepresan doz aşımı eğilimi daha çok SSRI’lara doğru kaymıştır. Ancak, TCA’ların terapötik indeksinin daha dar olması nedeniyle, TCA doz aşımı vakalarında hastaneye yatış oranı SSRI’lara kıyasla daha yüksektir.
Trisiklik antidepresanlar (TCA’lar), terapötik etkilerini merkezi sinir sisteminde (MSS) norepinefrin ve serotonin presinaptik geri alımını inhibe ederek gösterirler. Ancak, MSS’deki bu etki nöbetlere neden olabilir. TCA’lar zayıf baziktir ve asidik bir ortam iyonize formun oluşumunu kolaylaştırır, bu da etkinin güçlendirilmesine yol açabilir.
Toksisite durumlarında, TCA’lar periferik alfa-adrenerjik, histaminik, muskarinik ve merkezi serotonin reseptörleri dahil olmak üzere çeşitli reseptörleri bloke ederler. Alfa-adrenerjik reseptörlerin blokajı hipotansiyona neden olabilirken, muskarinik reseptörlerin blokajı antikolinerjik toksisite belirtilerine, histamin reseptörlerinin blokajı ise zihinsel durum değişikliklerine yol açabilir.
TCA’lar ayrıca kardiyak toksisiteye neden olabilirler. Miyokardiyal hücrelerdeki hızlı sodyum kanallarının blokajı aksiyon potansiyelini yavaşlatır ve membran stabilize edici bir etki sağlar. TCA doz aşımında görülen karakteristik QRS uzaması, miyokardiyal aksiyon potansiyelinin “0” fazının uzamasına ikincil olarak ortaya çıkar. Bu etki kalp bloğuna ve bradikardiye yol açabilir. TCA doz aşımı vakalarında görülen QT uzaması, potansiyel olarak torsades de pointes‘e neden olabilecek potasyum kanal blokajına bağlı olarak ortaya çıkar.
Son olarak, TCA’lar miyokard üzerinde kinidin benzeri toksik etki göstererek kalp kontraktilitesinde azalmaya ve hipotansiyona neden olabilirler. Bu nedenle, TCA’ların kullanımı sırasında kardiyak fonksiyonlar dikkatle izlenmeli ve gerekirse uygun tedaviler uygulanmalıdır.
Toksik Doz
TCA’lar gastrointestinal sistemde hızla emilir. Ancak, aşırı doz alımı durumunda, TCA’ların doğal antikolinerjik etkileri nedeniyle gastrointestinal motilite azalabilir ve emilim gecikir, bu da toksisiteye neden olabilir. Diğer antikolinerjik ilaçların TCA’larla birlikte alınması, emilimin daha da düzensiz olmasına yol açabilir.
TCA’ların eliminasyon yarı ömrü uzundur çünkü bu ilaçlar büyük ölçüde plazma proteinine bağlıdır ve yüksek oranda lipidde çözünürlük gösterirler. Renal atılım, önemli bir ilk geçiş hepatik metabolizmasından sonra gerçekleşir. TCA’lar öncelikle CYP2D6 tarafından metabolize edilir ve bu metabolizma, enzim indükleyicileri ve inhibitörleriyle değişebilir. Toksisite, primer bileşik veya metabolit nedeniyle oluşabilir.
Solunum veya metabolik asidoz, TCA’nın bağlanmamış fraksiyonunu artırabilir ve zararlı etkileri güçlendirebilir. Toksisite belirtileri genellikle alımdan sonraki 2 saat içinde ortaya çıkar. Alımdan 6 saat sonra hem klinik olarak hem de elektrokardiyogramda toksisite belirtisi görülmüyorsa ve hastanın bağırsak sesleri normalse, büyük olasılıkla hasta önemli bir aşırı doz almamıştır ve gerekirse psikiyatrik değerlendirme için hasta konsülte edilmelidir.
TCA zehirlenmelerinde hastanın yaşı, kardiyak durumu ve başka ilaçları kullanıp kullanmaması önemlidir. Terapötik pencereleri dar olan ve hızlı sodyum kanalı blokajı yaparak hayatı tehdit eden aritmilere neden olan TSA’lar için terapötik kan düzeyleri 50- 170 ng/mL arasında değişmektedir.
5 mg/kg dozunundan fazla trisiklik antidepresan alınması durumunda akut zehirlenmeler ortaya çıkabilir. 10 mg/kg dozunun üzerinde trisiklik antidepresan alınması durumunda oluşan trisiklik antidepresan zehirlenmelerinde hayati risk mevcuttur. 1 gr üstü trisiklik antidepresan alımlarında ölüm görülme olasılığı çok daha fazladır.
Çocuklarda amitriptilin (Laroxyl® 10 mg tb) ve imipramin (Tofranil® 25 mg tb) için toksisite ve belirtilerinin görülmesi 3 mg/kg dozda başlar. Amitriptilin için ciddi toksisite için eşik değer 8 mg/kg’dır. Çocuklarda amitriptilin ile ölümün görüldüğü en düşük doz 15 mg/kg’dır. Çocuklarda imipramin ile komanın görüldüğü en düşük doz 3 mg/kg ve konvülsiyonların görüldüğü en düşük doz 7.5 mg/kg’dır.
Yetişkinlerde öldürücü doz oldukça değişkendir; 10-30 mg/kg arasında değişir. 10 g amitriptilin alıp yaşayan hastalara da rastlanmıştır. Amitriptilin ile hafif toksisitenin görüldüğü en düşük doz 50 mg’dır; ciddi toksistenin görüldüğü en düşük doz ise 300 mg’dır. İmipramin ile ise, hafif toksisitenin görüldüğü en düşük doz 100 mg’dır; ciddi toksisitenin görüldüğü en düşük doz ise 200 mg’dır. TCA’ların yüksek dozlarına maruz kalan kişilerde yapılan postmortem çalışmalarda 1000 ng/mL ve üzeri serum konsantrasyonlarında belirgin kardiyotoksisite ve mortalitenin gözlendiği
rapor edilmiştir.
- Antidepresan toksisitesi
- Çocuk istismarı
- Ensefalit
- Ateşli nöbetler
- Sıcak bitkinliği ve sıcak çarpması
- Hiperkalemi
- Hipokalsemi
- İzoniazid toksisitesi
- MDMA toksisitesi
- Metabolik asidoz
Genellikle akut zehirlenme durumlarında sıklıkla semptom ve bulgular karmaşıktır. Kardiyovasküler, antikolinerjik ve nörolojik belirtiler yaygındır. Vital bulgular anormal olabilir. Hasta hava yolunu koruyamayabilir. Solunum depresyonu meydana gelebilir. Antikolinerjik toksisiteye bağlı olarak sinus taşikardisi sıkça mevcuttur, ancak daha tehlikeli taşidisi ritimleri ve hatta kalp bloğu ile birlikte bradikardi de meydana gelebilir. Dehidrasyon, kardiyak toksisite ve alfa-adrenerjik blokaj nedeniyle hipotansiyon ortaya çıkabilir. Hasta sıklıkla ateş, pupilde dilatasyon, kuru ağız, kuru ve sıcak cilt, azalmış barsak sesleri ve değişmiş mental durum gibi antikolinerjik toksisiteyi gösterebilir.
Hasta ajite veya nöbet geçirebilir, veya hasta mental durumunda azalma gösterebilir ve hatta komaya bile girebilir. Bu hastaların yönetiminde erken bir EKG alınmalı ve sodyum ve/veya potasyum kanal blokajına dair herhangi bir kanıt derhal ele alınmalıdır. Sodyum kanal blokajına bağlı olarak QRS uzaması, 100 milisaniyeden fazla olan nöbetlerin öngörülmesine neden olurken QRS > 160 milisaniye, aritmiyi öngörür. AVR’da R/S oranı 0.7 veya daha fazla ve AVR hattında R dalgası 3 mm’den fazla olan bir R dalgası nöbetler ve aritmiler açısından güçlü bir biçimde öngörücüdür. Temel laboratuvar incelemelerinin yanı sıra, klinik olarak endike olduğunda değişmiş mental durumun diğer nedenlerini dışlamak için baş ağrısı için bir BT taraması yapılmalıdır. TCA düzeylerinin toksisite ile korele olmadığı, ancak klinik semptomlar ve bulguların bir TCA alımına işaret ettiği durumlarda bilinmeyen bir aşırı dozun tanısında yardımcı olabileceği unutulmamalıdır. Toksisite belirtileri herhangi bir takviye, en az 24 saat boyunca yoğun bakım ortamında yatış gerektirir. Semptomatik olmayan hastalar en az 6 saat boyunca toksisite belirtileri, vital bulguların değişiklikleri ve EKG açısından sürekli olarak izlenmelidir.
Trisiklik antidepresan zehirlenmelerinde aşağıdaki belirti ve bulgular görülebilir;
| Kardiyovasküler Sistem | SSS | Antikolinerjik Etkiler |
| Bradikardi – Sinüs taşikardisi | Sersemlik | Ağız kuruluğu |
| PR/QRS/QT sürelerinde uzama | Huzursuzluk Heyecan Ajitasyon | Görmede bulanıklık |
| ST/T dalga değişimleri | Halüsinasyonlar | Midriyazis |
| Kalp bloğu | Konvülsiyon | İdrar retansiyonu |
| Vazodilatasyon | Koma | Bağırsak seslerinin kaybolması |
| Hipertansiyon-Hipotansiyon | Piramidal belirtiler | Pireksi (Hipertemi) |
| Kardiyojenik şok | Deliryum | Miyoklonik kasılma |
| Ventriküler fibrilasyon | Solunum depresyonu | Kuru, kırmızı deri |
| Asistoli | Oftalmopleji | Rijidite |
Trisiklik Antidepresanların Kardiyotoksik Etkileri
- Miyokard hızlı sodyum kanallarının blokajı (QRS uzaması, aVR’de uzun R dalgası).
- Potasyum kanallarının inhibisyonu (QTc uzaması).
- Direkt miyokardiyal depresyon üzerinden aracılık eder.
- Diğer toksik etkiler muskarinik (M1), histamin (H1) ve alfa1 adrenerjik reseptörlerde blokaj tarafından meydana getirilir.
- EKG’de QRS zamanının >100 msn olması tipik zehirlenme belirtisidir fakat popülasyonun %25’inde QRS zamanı >100 msn olduğu için yanılmalara sebep olabilir. Hastada ilaç zehirlenmesinden şüpheleniliyorsa QRS zamanının 140 msn’i geçmesi sıklıkla TCA zehirlenmesini düşündürür.
- QRS uzaması, 100 milisaniyeden fazla olan nöbetlerin öngörülmesine neden olurken QRS > 160 milisaniye, aritmiyi öngörür.
- AVR’da R/S oranı 0.7 veya daha fazla ve AVR hattında R dalgası 3 mm’den fazla olan bir R dalgası nöbetler ve aritmiler açısından güçlü bir biçimde öngörücüdür.
- QRS zamanının 200 msn’e eşit veya büyük olması ise ilaç serum konsantrasyonları 1000 ng/mL olduğunun göstergesidir ve aritmi, nöbet, hipotansiyon, koma, kardiyak arrest gibi durumların habercisidir.
- Sinüs taşikardisi TCA zehirlenmelerinde en yaygın bilinen belirti kabul edilir ve bunu sağ aks sapması, intraventriküler iletim bozukluklarına bağlı repolarizasyon bozuklukları (sağ veya sol dal demet blokları), ventriküler aritmiler, atriyoventriküler (AV) iletim defektleri, AV blokla beraber derin bradikardi ve kardiyak arrest izleyebilir. Kardiyak toksisiteyi tonik-klonik nöbetler veya distoni izler. Yüksek miktarda alımlarda kardiyotoksisiteyle beraber solunum depresyonu, koma, hipoksi ve hipotansiyon ortaya çıkar. Kardiyak toksisite ve konvülsif ataklar ölüme neden olabilecek ana zehirlenme belirtileridir.
- 26 yaşında bayan hasta çoklu Amitriptyline (Laroxyl) alımı.
- Sağ eksen sapmasına, aVR’deki uzun terminal R dalgasına ve genişlemiş QRS’ye dikkat edin.
- Trisiklik antidepresan doz aşımı.
- Sağ eksen sapmasına, aVR’deki yüksek terminal R dalgasına ve hafifçe genişlemiş QRS kompleksine dikkat edin.
- Hasta ABCDE yöntemi ile değerlendirilmeli, temel yaşam desteği (TYD) veya ileri yaşam desteği (İYD) uygulamalarına ihtiyacı olup olmadığı belirlenmelidir.
- Hava yolu kontrolü sağlanmalıdır ve devamlılığı için hastanın erken entübasyonu düşünülebilir.
- Hastaya %100 oksijen verilmelidir.
- Hastanın vital parametreleri değerlendirilmelidir. (Kan basıncı, solunum v.b)
- En kısa sürede kardiyak monitörisazyon yapılmalıdır. EKG görülmeli ve bu hastalarda ölümcül aritmiler (Ventriküler fibrilasyon ve Ventriküler taşikardi) görülebileceği unutulmamalıdır.
- Hastada aspirasyon olup olmadığı, her hangi bir travma durumu, bilinen bir hastalığı veya TCA’larla beraber alınmış diğer bir ilaç/ilaçlar olup olmadığı araştırılıp genel bir değerlendirme yapılmalıdır.
- Gastrointestinal dekontaminasyon ve aktif kömür uygulama yalnızca koşullar uygunsa ve hava yolu korunuyorsa yapılmalıdır. Aktif kömür uygulaması özellikle bağırsak sesleri azalmışsa, sindirimden 2 saat sonrasına kadar etkili olabilir. Ora gastrik ile mide yıkaması yapılamıyorsa nazogastrik katater yerleştirilmelidir. 1-2 g/kg doz da ve ya 50-60 g/250 mL su da aktif karbon uygulanmalıdır.
- IV erişim sağlanmalıdır. Hipotansiyon durumunda sıvı resüsitasyonuna başlanmalıdır. (1-2 litre İzotonik NaCl yada Ringer Laktat)
- Sıvı resüsitasyonuna dirençli hipotansiyon durumunda vazopressörler kullanılabilir.
- EKG’ de uzamış QT, özellikle geniş QRS (120 msn den yüksek) mevcut ise ve düzeltilemeyen hipotansiyon varlığında (Trisiklik antidepresan aldığı biliniyorsa) Sodyumbikarbonat (NaHCO3) endikedir. Sodyum bikarbonat, % 8.4 lük solüsyondan 1-2 mEq/kg dozunda IV olarak uygulanmalıdır,
- Hastanın vital parametreleri sürekli takip edilmeli ve not edilmelidir.
- Konvülziyonvarlığında benzodiazepinler kullanılabilir.
- Hastanın yoğun bakım ünitesi olan bir merkeze transportu hızla sağlanmalıdır.
- Hastane öncesi tedaviye ek olarak hasta sürekli monitorize edilmeli
- EKG çekilmelidir.
- Hemogram ,kan gazı, elektrolitler-karaciğer fonksiyon-renal fonksiyon tesleri kapsayan geniş biyokimya testi istenmeli.
- Eğer aspirasyon kuşkusu varsa veya ateş , hipotansiyon veya solunum yetmezliği varsa akciğer grafisi görülmelidir.
- Semptomatik hastalarda erken entübasyon hem mide yıkanmasına olanak sağlar hem de komatöz hastalarda hava yolunun açık kalmasını sağlar .
- Mide yıkaması antikolinerjik etkilerden dolayı ilk 6 saat içinde yapılabilir. (Bazı kaynaklarda 2 saat içinde yapılmalı diyor bazılarında ise ilaç alınımı arttırdığı ileri sürülüyor) Eğer hasta durumu yıkamaya uygunsa 5 litre sıvı ile başlanmalı ve mide içeriğinde ilaç partiküllerine rastlanmıyorsa yıkama kesilmelidir.
- Nazogastrik katater yoksa yerleştirilmelidir. 1-2 g/kg doz da ve ya 50-60 g/250 mL su da aktif karbon uygulanmalıdır ve 2- 3 doz veya 6 saatte bir tekrarlandığında fayda sağlayacağı belirtiliyor.
- Kardiyovasküler sistem üzerine olumsuz etkilerin düzeltilmesi için alkallileştirme tedavisi özellikle ciddi aritmisi ve şoku olan hastalarda fayda sağlayabilir ancak hayati tehdit eden kardiyak etki olmayan hastalarda profilaktik tedavinin yararının olmadığı belirtilmiş.
- Hiperventilasyon tedavinin etkin olabileceği hipernatremisi ve ciddi sıvı yüklemi olan hastalarda önemli bir seçenek.
- Sodyum bikarbonat hemodinamik olarak stabil olmayan hastalara, nöbet geçiren hastalara ve EKG’ de uzamış QT, özellikle geniş QRS (bir yaklaşım 100 ms diğeri 120 msn den yüksek) mevcut ise ve düzeltilemeyen hipotansiyon varlığında (Trisiklik antidepresan aldığı biliniyorsa) Sodyumbikarbonat (NaHCO3) endikedir. Sodyum bikarbonat, % 8.4 lük solüsyondan 1-2 mEq/kg dozunda IV olarak uygulanmalıdır. Sodyum bikarbonat 1 meq/kg bolus olarak verilir, ardından sodyum bikarbonat içeren intravenöz infüzyon uygulanır. Bu tedavinin amacı QRS’yi daraltmak ve serum pH’ını 7,5 ile 7,5 arasında tutmaktır.
- QRS genişlemesi ile ilişkili disritmileri tedavi etmek için sodyum bikarbonat kullanılmalıdır. Geçici kalp pilleri, sodyum bikarbonata yanıt vermeyen refrakter semptomatik bradikardileri tedavi etmek için kullanılmıştır. Flumazenil gibi fizostigmin, Tip 1A, Tip 1C ve Tip 3 Anti-disritmik ajanlardan kesinlikle kaçınılmalıdır. İntralipid emülsiyon tedavisi, lipofilik TCA’ların aşırı dozda alındığı hemodinamik olarak stabil olmayan hastalarda düşünülmelidir.
- TCA’lar geniş bir dağılım hacmi ile yüksek oranda proteine bağlı olduklarından, diyaliz ve hemoperfüzyon ile gelişmiş eliminasyon etkili değildir.
- Hipotansif hastalar IV sıvılar ve sodyum bikarbonat ile tedavi edilmeli ve hipotansiyonları buna yanıt vermezse norepinefrin (Steradin) gibi alfa-adrenerjik ajanlar kullanılmalıdır.
- Hipertonik sodyum klorür QRS zamanının uzamasının önlenmesi ve hipotansiyonun tedavisinde önemli bir tedavi seçeneğidir.
- Konvülziyonvarlığında benzodiazepinler kullanılabilir. Genellikle benzodiazepinlere yanıt verir, ancak dirençli nöbet vakalarında fenobarbital veya propofol gibi antikonvülsanların, hatta genel anestezinin derhal uygulanması düşünülmelidir.
- Yavuz, O. T. A. L., KARATAŞ, A. D., BAYDIN, A., & EDEN, A. O. (2009). Ölümcül Doz Amitriptilin Zehirlenmesi: Olgu Sunumu. Fırat Tıp Dergisi, 14(2), 160-162.
- Ünverir, P. (2007). Acil Serviste Trisiklik Antidepresan Zehirlenmeleri: Kritik Hastalar. Turkish Journal of Emergency Medicine, 7(2), 086-095.
- http://www.oxfordmedicaleducation.com/ecgs/ecg-examples/
- Anthony FT Brown and Michael D.Cadogan Acil Tıp Tanı ve Yönetim 6. baskı Syf: 174-175
- http://www.eczaakademi.org/images/upld2/ecza_akademi/makale/20101027112044Bgiray_TCA.pdf
- https://www.acilci.net/trisiklik-doz-asimi-sodyum-kanal-blokoru-toksisitesi/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430931/
