Yeni oral antikoagülan ilaçların kullanımı günümüzde gittikçe artmaktadır. Acil servise başvuran dedelerimizin ve nenelerimizin ilaç çantalarını şöyle bir baktığımızda gözümüze Xarelto, Pradaxa, Eliquis gibi yeni oral antikoagülan ilaçlar çarpmaktadır. Bu yaşlı populasyonda genel olarak tromboembolik olayları önlemede ve tedavi etmede aklımıza hep warfarin (Coumadin) gelmektedir. Warfarin’in tromboza karşı efektif bir koruyuculuk sağladığı ancak dar terapotik penceresinin, geniş doz yanıt varyasyonunun, çeşitli ilaç ve besin etkileşimlerinin olması ve rutin INR (International Normalized Raito) ölçümünün gerekliliği ilacın klinikte kullanımı hem hasta için hemde bizler için zorlaştırmaktadır. Son yıllarda antikoagulan etkinliği değerlendirmek için ölçüm gerektirmeyen ve sabit dozla etkinlik sağlayabilecek yeni antikoagulan ilaç çalışmaları artmıştır . Oral olarak kullanılan, sabit dozda, herhangi bir laboratuar tetkiki ile monitorizasyon gerektirmeden antikoagülan etki gösteren bu ajanların tümü, faz 3 çalışmalarındadır. Bu yeni nesil oral antikoagülanlar ( NOAC :YOAK) nonvavüler AF olgularında warfarin ile randomize biçimde kıyaslanmış ve inme ve sistemik emboliden korumada, hepsi en az warfarin kadar etkili olduğu saptanmış. Dabigatran 150 mg ve apiksabanın warfarinden daha etkili olduğu kanıtlanmıştır.
YOAK, bir diğer ifade ile yeni nesil oral antikoagülanlar; literatürde farklı yerlerde, farklı adlandırmalarla karşımıza çıkmaktadır.
- YOAK:Yeni nesil Oral Antikoagülan
- NOAC :New Oral Anti Coagulants
- NOAC : Novel Oral Anticoagulants
- NOAC :Non-vitamin K antagonist Oral AntiCoagulants
- DOACs :Direct Oral Coagulants (literatürde daha çok bu isimle anılıyor)
- TSOACs:arget-Specific Oral Anticoagulants
- ODIs :Oral Direct Inhibitors
Etki mekanizmasından dolayı iki gurup yeni nesil oral antikoagulan mevcuttur
1- Oral direk trombin (IIa) inhibitörleri :Dabigatran
2- Oral direk Faktör Xa inhibitörleri :Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban
K vitaminine bağlı koagulasyon faktörlerini inhibe eden vitamin K antagonistlerinden (VKA)
farklı olarak bu ilaçlar koagulasyon kaskatında sadece bir basamağı inhibe eder . Her bir
YOAK için, hastaların genel karakteristik özellikleri göz önünde bulundurularak tedaviye başlanılması önerilir.
- Non-valvuler atrial fibrilasyonda (NVAF) inmenin önlenmesinde
- Total diz ve kalça protezi sonrasında venöz tromboembolizm (VTE) profilaksisinde
- Derin ven trombozu profilaksisi ve tedavisi
| Yeni Nesil Oral Antikoagülanlar | |
| Dabigatran (Pradaksa) kapsül | 75 mg 110 mg 150 mg |
| Rivaroksaban (Xarelto) tablet | 10 mg 15 mg 20 mg |
| Apiksaban (Eliquis) tablet | 2,5 mg 5 mg |
| Parametre | Dabigatran | Rivaroksaban | Apiksaban |
| Hedef | Trombin | Faktör Xa | Faktör Xa |
| Oral biokullanılırlığı | % 6.5 | % 80–100* | % 66 |
| Plasma protein bağlanması |
% 35 | % 95 | % 87 |
| Doz (AF endikasyonu için) | Günde 2 kez |
Günde 1 kez |
Günde 2 kez |
| Ön ilaç | Evet | Hayır | Hayır |
| Yarı ömür (saat) | 12–14 | 5-9 genç sağlıklı) 11–13 (yaşlı) |
8–13 |
| Tmax (saat) | ~6 | 2–4 | 1–3 |
| Rutin koagülasyon monitörizasyonu |
Yok | Yok | Yok |
| Antitod | Var | Yok | Yok |
| *15–20 mg yiyeceklerle alınlıdığında | |||
| Kullanım Şekli | ||
| Tanı | Doz | Açıklama |
| Dabigatran (Pradaksa) | ||
| Atriyal fibrillasyon | Günde iki kez | Aç ya da tok alabilir. |
| Kalça ya da diz protez cerrahisi | Günde bir kez | |
| Apiksaban (Eliquis) | ||
| Atriyal fibrillasyon | Günde iki kez | Aç ya da tok alabilir. |
| Kalça ya da diz protez cerrahisi | Günde iki kez | |
| Rivaroksaban (Xarelto) | ||
| Atriyal fibrillasyon | Günde bir kez | Aç ya da tok alabilir. |
| Kalça ya da diz protez cerrahisi | Günde bir kez | |
| Tromboz Tedavisi | İlk 3 hafta ise günde iki kez, takip eden süreçte günde bir kez | |
Dabigatran
- PRADAXA 75 MG 10 SERT KAPSUL
- PRADAXA 110 MG 10 SERT KAPSUL
- PRADAXA 150 MG 10 SERT KAPSUL
Dabigatran, lipofobik bir ön ilaç olan dabigatran eteksilatın aktif halidir. Yarışmalı ve geriye
dönüşlü olarak hem serbest hem de pıhtıya bağlı trombine bağlanır ve prokoagülan etkisini inhibe eder. Pik etkisi 2 saatte ortaya çıkar ve yarı ömrü 12 saattir. Oral biyoyararlanımı %6’dır ve kalanı feçes ile atılır. Bu yüzden gastrointestinal kanama ve dispepsi diğer NOAK ve VKA’lara göre daha fazladır. Karaciğerde aktif metabolitine dönüşür ve aktif halinin % 80’i böbrekten atılır. Direkt trombin inhibitörü olarak etki ettiğinden protrombin zamanı (PZ), aktive parsiyel tromboplastin zamanı (APTZ), trombin zamanı (TZ) ve ekarin trombin zamanında (eTZ) uzamaya yol açar.
- NVAF’de önerilen doz günde 2 kez 150 mg iken kreatinin klirensi 15-30 mL/dak olan kişilerde günde 2 kez 75 mg’dır.
- Tromboemboli tedavisinde, öncesinde 5-10 gün parenteral antikoagülan tedavi kullanılmış olan hastalarda günde 2 kez 150 mg dozunda önerilir.
- Total diz ve kalça artroplastisi sonrası VTE’yi önlemede önerilen doz ilk gün 110 mg daha
sonra 220 mg/gün’dür.
Rivaroksaban
- XARELTO 15 MG 10 FILM KAPLI TABLET
- XARELTO 20 MG 10 FILM KAPLI TABLET
- RIVOKSAR 10 MG FILM KAPLI TABLET
- RIVOKSAR 15 MG FILM KAPLI TABLET
- RIVOKSAR 20 MG FILM KAPLI TABLET
- VENOMIA 10 MG KAPSUL
- VENOMIA 15 MG KAPSUL
- VENOMIA 20 MG KAPSUL
Yarışmalı ve geriye dönüşlü olarak hem serbest hem de trombosite bağlı FXa’yı inhibe eder. Pik etkisi 2-4 saatte ortaya çıkar ve yarı ömrü 5-9 saattir (yaşlıda 9-13 saat). Oral biyoyararlanımı % 60-80’dir. Biyoyararlanımı %100’e çıkarmak için yiyeceklerle alınmalıdır . Böbrekten %33’ü atılır. PZ ve APTZ’yi değişken miktarda uzatır. Monitorizasyon gerektiğinde nti-FXa ölçümü önerilir.
- NVAF’de kullanım dozu, kreatinin klirensi 50 mL/dak olanlarda günde tek doz 20 mg, kreatinin klirensi 15-50 mL/dak olanlarda günde tek doz 15 mg
- Total diz ve kalça replasmanı sonrasında VTE profilaksisi için günde tek doz 10 mg’dır.
Tromboemboli tedavisinde rivaroksaban direkt başlanabilir, öncesinde başka antikoagülanların kullanılmasına gerek yoktur. İlk üç hafta 15 mg günde iki doz, sonrasında günde tek doz 20 mgolarak kullanılır.
Apiksaban
- ELIQUIS 2,5 MG FILM KAPLI TABLET
- ELIQUIS 5 MG FILM KAPLI TABLET
- APACLOT 2,5 MG FILM KAPLI TABLET
- APACLOT 5 MG FILM KAPLI TABLET
- PAXİBAN 5 MG FILM KAPLI TABLET
- PAXİBAN 2,5 MG FILM KAPLI TABLET
Hem serbest hem de pıhtıya bağlı FXa’ya seçici ve geri dönüşümlü bağlanır. Pik etkisi 3-4 saatte ortaya çıkar ve yarı ömrü 10-14 saattir. Oral biyoyararlanımı % 60 olup gıdalardan etkilenmez. Karaciğerde CYP3A4 ile metabolize edilir. Böbrekten % 25’i atılır. PZ ve APTZ’yi değişken miktarda uzatır. Monitorizasyon gerektiğinde anti-FXa ölçümü önerilir.
- NVAF’de dozu günde iki kez 5 mg şeklindedir. Ancak 80 yaş üzerindeki hastalarda, 60 kilodan daha zayıf hastalarda, serum kreatinin düzeyi>1.5 olanlarda günde iki kez 2,5 mg olarak kullanılması önerilir.
- DVT-PE tedavisinde ilk hafta günde iki kez 10 mg, sekizinci günden itibaren günde iki kez 5 mg olarak kullanılır. Öncesinde parenteral antikoagülasyon gerekmez. Altı aylık DVT-PE
tedavisinden sonra uzun süreli antikoagülan profilaksi gerekiyorsa günde iki kez 2,5 mg olarak devam edilir. - Total kalça ve diz protezi replasmanı sonrasında doz günde iki kez 2,5 mg’dır. GİS kanama riski varfarine kıyasla daha düşüktür.
Edoksaban
Yarışmalı ve geriye dönüşlü olarak hem serbest hem de pıhtıya bağlı FXa’yı inhibe eder. Pik etkisi 1- 2 saatte ortaya çıkar ve yarı ömrü 10- 14 saattir. Oral biyoyararlanımı %62’dir. Böbrekten %50’si atılır. PZ ve APTZ’yi değişken miktarda uzatır. Monitorizasyon gerektiğinde anti-FXa ölçümü önerilir.
- NVAF ve VTE tedavisinde dozu 60 mg/gündür. Tromboemboli tedavisinde öncesinde 5-10 gün parenteral antikoagülan kullanımı gereklidir. Kreatinin klirensi %15-50 arasında olanlarda, 60 kg’dan zayıf kişilerde ve potent P-glikoprotein inhbitörü kullananlarda 30
mg/gün dozu önerilir.
YOAK’ların İzlemi YOAK kullanan bireylerin rutin izlemi gerekmez. Fakat zayıf kişilerde, yaşlılarda, ilaca uyum sorunu olanlarda, böbrek yetersizliğinde, tedavi sırasında kanama veya tromboz gibi komplikasyonlar geliştiğinde, intoksikasyonda kan düzeyini belirlemek gerekebilir. YOAK kullanan hastaların acil operasyonlarında da kan düzeyi ölçümü yapılabilir. Altın standart yöntem likit kromatografi/ardışık kütle spektrometri yöntemidir ve bu yöntem rutin pratikte kullanılmamaktadır. PZ ve APTZ en hızlı ve yaygın ulaşılabilen testler olmasına rağmen faktör Xa inhibitörleri bu testleri değişken miktarda uzatır, bu yüzden kan düzeyi
belirlemede kullanımı uygun değildir. Anti-FXa ölçümü faktör Xa inhibitörlerinin kan düzeyini
belirlemede kullanımı önerilen test olup bu testin de her bir YOAK için kalibre edilmiş halinin
kullanımı önerilmektedir. Direkt trombin inhibitörü olan dabigatran APTZ, TZ, eTZ ve dilue TZ testlerini uzatır. Dabigatranın APTZ’yi uzatma etkisi konsantrasyon bağımlıdır. Fakat APTZ ölçümünde kullanılan reaktifler yüksek ilaç düzeylerine hassas değildir. Bu yüzden APTZ’nin normal bulunması plazmada klinik olarak anlamlı dabigatran olmadığı anlamına gelmez, ancak dabigatranın yüksek dozda olmadığını ispatlamış olur.
NOAK etkisinin geriye döndürülmesi kanama veya intoksikasyon durumunda kullanılan spesifik ve non-spesifik antidotlar bulunmaktadır. Ayrıca lokal kanama durdurucu
önlemler, transfüzyon desteği ve hemodinaminin korunması temel kanama kontrol yöntemleridir
Aktif kömür: Son iki saatte alınmış olan YOAK’ların uzaklaştırılmasında kullanılabilir. Fakat
YOAK’ların hızlı emilimi kullanımını sınırlamaktadır.
Hemodiyaliz: Hemodiyalizle uzaklaştırılabilen tek YOAK dabigatrandır (Pradaxa®). Diğer YOAK’lar hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz.
Antidotlar: Onaylanmış spesifik antidotlar idarucizumab ve andaksanet alfadır. İdarucizumab dabigatranın, andaksanet alfa ise faktör Xa inhibitörlerinin
etkisinin geriye döndürülmesinde kullanılır.
İdarucizumab dabigatrana karşı geliştirilmiş humanize monoklonal antikor olup dabigatrana olan afinitesi trombinden 350 kat daha fazladır. Böylece hem serbest hem de trombine bağlı olan dabigatrana bağlanıp onun etkisini bloke eder
Andaksanet alfa, katalitik etkisi olmayan bir rekombinant FXa proteinidir. İntravenöz
verildiğinde hızla FXa inhibitörlerine bağlanır ve etkilerini bloke eder. Hala çalışmaları devam
eden ciraparantag, küçük, sentetik, katyonik inorganik bir moleküldür. Non-kovalan hidrojen bağları ve yük etkileşimi ile tüm antikoagülanları inaktive eder. Bu ajanların majör ve hayatı tehdit eden kanama veya yüksek kanama riskli acil operasyon durumlarında kullanımı önerilmektedir.
Diğer: Protrombin kompleks konsantresi (PCC), aktive PCC, taze donmuş plazma ve rekombinant FVIIa’dır.
Tüm YOAK’ların P-glikoprotein (P-gp) substratıdır. Bu nedenle güçlü P-gp ve sitokrom
P450 3A4 (CYP3A4) inhibitörleriyle kullanımları durumunda kanama ortaya çıkabilir. Öte yandan, P-gp indükleyicileri ise YOAK’ların plazma seviyesini düşürerek antikoagülan etkisinde azalmaya yol açabilir. Bu yüzden P-gp inhibitörleri ile dabigatran kullanımından
kaçınmak gerekirken FXa inhibitörlerinin doz ayarlanmasına gerek yoktur. Hem P-gp hem de CYP3A4 inhibitörlerinin (itrakonazol, posakonazaol, vorikonazol, ritonavir) kullanıldığı
durumlarda rivaroksaban kullanımından kaçınılması önerilirken dabigatran, apiksaban ve
edoksaban için doz azaltımı önerilmektedir. Hem P-gp hem de CYP3A4 indükleyicilerinin
(karbamazepin, rifampin, fenitoin, sarı kantaron) kullanıldığı durumlarda rivaroksaban ve
apiksaban kullanımından kaçınılması gerekir. Dabigatran ve edoksabanın rifampinle birlikte
kullanılmaması önerilmektedir.
YOAK’lar, etkilerinin hızlı başlayıp hızlı sonlanması, monitorizasyon gerektirmemesi, ilaç
ve gıda etkileşiminin az olması, sabit dozda kullanılması ve intrakraniyal kanama yan etkisinin VKA’lara göre daha az olması ile günümüzde sıklıkla kullanılmaktadır. Hayatı tehdit eden kanama durumlarında kullanılmak üzere geliştirilen spesifik antidotlar ile ciddi kanama
durumlarında etkinlikleri hızlı bir şekilde geriye döndürülebilmektedir.
- https://jag.journalagent.com/vtd/pdfs/VTD-13333-CASE_REPORT-ISIK.pdf
- https://www.boehringer-ingelheim.com.tr/press-release/pradaxanin-yeni-tedavi-alanlari-onaylandi
- https://www.thd.org.tr/thd_halk/print.asp?sayfa=antikoagulan
- https://acilci.net/noac-yeni-nesil-oral-antikoagulanlar/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7966436/
- https://www.boehringer-ingelheim.com.tr/press-release/pradaxanin-yeni-tedavi-alanlari-onaylandi
- Dabigatran (Pradaxa) – PMC (nih.gov)
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5116109/
- https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/Dabigatranhttp://egetipdergisi.com.tr/tr/download/article-file/1519497
