Salisilat (Aspirin) Zehirlenmesi

Salisilat (Aspirin)  analjezik, antipiretik ve trombosit agregasyon inhibitörü etkinliği olması  ve kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıklarda yaygın olarak reçete edilmesi sebebiyle zehirlenmeleri ayrı bir önem taşır. Salisilat zehirlenmeleri akut alıma bağlı olabileceği gibi yaygın kullanımı olduğu için kronik alımlarda tekrarlayan dozlara bağlı görülebilir. Salisilat  zehirlenmesinin klinik prezantasyonu alınan salisilat dozuna, maruziyet süresine ve hastanın yaşına bağlıdır. Akut salisilat zehirlenmesi erişkinlerde genelde intihar amaçlı görülür. Çocuklarda ve yaşlılarda  ise çoğunlukla yanlış alıma bağlıdır.

Aspirinin keşfi için tıklayınız…

Emilim-Metabolizma

Oral yolla alınan tabletlerin emilme hızları ilacın formuna göre farklılık gösterir. Asetilsalisilik asit oral alımı sonucu mide içerisinin  asidik ortam olmasından dolayı çok daha hızlı çözünür ve emilir ve  alım sonrası  15-20 dakikada pik seviyeye çıkar. Midede besin varlığı ya da enterik kaplı olması emilimini geciktirir. Enterik kaplı tabletler ise mideyi pas geçerek yaklaşık 6 saatte metabolize olur. Zehirlenme durumlarında bu süre 60 saate kadar uzayabilir. Bu sebeple hastaların en az 24 saat takibi gerekebilir.

Emilim sonrası asetilsalisilik asit hızla aktif metaboliti olan salisilik asite ( salisilat) metabolize olur. Yüksek oranda (% 80-90) albumine bağlanır ve tüm vücut dokularına dağılır (süt,fetal dokular ve SSS). Terapötik dozlarda karaciğerde glisin
ile konjuge edilerek 2-4 saat içerisinde metabolize edilir, az miktardada idrardan değişmeden atılır. Doz aşımı durumlarında karaciğer kapasitesi aşılır ve idrar atılımı ana yol haline gelir. Salisilat fizyolojik pH da çoğu iyonize durumdadır. Aşırı dozda ilaç alımı sonrası sistemik pH azalması sonucu ilacın proteinlere bağlanması azalır, çok miktarda serbest ilaç dokulara dağılır ve ilacın iyonize olmayan formunun kandaki miktarı artar. Kan beyin bariyerini yüksek miktarda geçer ve beyin toksisitesi artar.

Etki Başlangıcı: 5 – 10 dakika içerisindebaşlar  ve  15 – 20 dk içirisindee salisilat düzeyleri pik seviyeye ulaşır. Etki süresi: 4 – 6 saat. Antitrombosit aktivite etkisi 1 saat içerinde başlar 7 güne kadar uzar.
Yarılanma Ömrü (t½): düşük dozlarda 2 -3 saat iken yüksek dozlarda 15 – 30 saat.
Sıvı olan metil salisilat zehirlenmelerinde yüksek salisilat düzeyleri erken sürede görülürken, enterik kaplı aspirinlerde bu süre 60 saate kadar uzayabilmektedir.

• pH=3.0, salisilik asit %50 ‘si iyonize , %50’si noniyonize
• pH=5, %90 iyonize
• pH=6, %99 iyonize
• pH ‘nın 7 ‘nin üzerine çıkarılmasının ek bir faydası yok!
• Sistemik pH azalırsa, noniyonize moleküllerin büyük bir kısmı kan beyin bariyerini geçer. Asidemi varlığında beyin salisilat konsantrasyonu daha yüksek olur.

Etki mekanizması 3 terapötik doz aralığına sahip

• Antitrombotik Etki: < 300 mg/gün trombosit agregasyonunu inhibe ederek kanama zamanını uzatır. Salisilat araşidonik asitten tromboksan A2 oluşumunu siklooksijenaz (COX-1) enzim ile (asetilasyon mekanizması) geri dönüşümsüz inhibe eder. Böylece trombosit agregasyonu inhibe olur ve dolayısıyla tromboz oluşumunu önler. Antiplatelet etki sağlanmış olur (bu inhibisyon, 8 – 12 günlük platelet ömrü boyunca sürer) ve kan damarı duvarında prostasiklin sentezini uyarır.
• Antipiretik ve Analjezik Etki : 300-2400 mg/gün. COX 2 enzim inhibisyonu  ile prostoglandin sentez oluşumunu önler. Böylece  analjezik ve antipiretik etki sağlar.
• Antiinflamatuar Etki: 2400-4000 mg/gün. COX 2 enzim inhibisyonu  ile antiinflamatuar etki oluşturur.

Aspirin Etkileri

• Solunum merkezinin uyarılması
• Oksidatif fosforilasyon zincirinde bozulma
• Trikarboksilik asit döngüsünün (TCA) baskılanması
• Amino asit metabolizmasının baskılanması
• Glikoneojenezin artması
• Yağ metabolizmasının artması
• Akciğerde vasküler hasar
• Lokal mide irritasyonu
• Trombosit işlevlerinde bozulma

Salisilatlar başlangıç aşamasında santral sinir sisteminde medullar solunum merkezini doğrudan uyararak solunum hızını arttırır fakat çok yüksek dozlarda geç dönemlerde solunum merkezini baskılar. Salisilatlar iskelet kası metabolizmasını da uyarır. Böylece oksijen tüketimi ve karbondioksit üretimi artar. Solunum merkezi uyarılır ve solunumsal alkaloza sebebiyet veren solunum hızı artışı görülür. Eğer karbondioksit artışı solunum merkezini uyaramaz ise metabolik asidoza solunumsal asidozda eşlik eder. Salisilatlar lipolizi arttırır ve oksidatif fosforilasyonu uyarır . Sonuç olarak enerji üretimi bozulur. Sıcaklık artışı görülür. Glikoliz artar ve glikojen depoları azalır . Salisilat aynı zamanda hem merkezi hemde periferal glukoz dengesini etkiler . Hiperglisemi ile sonuçlanan glikojen depolarının mobilizasyonuna neden olmasına rağmen aynı zamanda glukoneogenezin potansiyel inhibitörüdür. Bu nedenle salisilat zehirlenmesinde normoglisemi, hiperglisemi veya hipoglisemi görülebilir.

Aspirin verilme endikasyonları:

• Akut koroner sendromda (AKS) -Acilde En Sık
• İnme, Geçici İskemik Atak (TIA)
• Akut Dağ Hastalığı
• Perikardit
• Akut Arteryel Tıkanma
• ARA

• Allerji
• Aktif kanama
• Hemofili
• Aktif retinal kanama
• Tedavi edilmeyen ciddi hipertansiyon
• Aktif peptik ülser

Aspirin toksisitesi acil servise asit-baz bozuklukları ile başvuran ve eş zamanlı nörolojik semptomları da olan erişkinlerde ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Toksik alım 150 mg/kg  üstünde görülmeye başlar  ve hafif bulgular görülür , 150 – 300 mg/kg ise orta derecede zehirlenme bulguları, >300 mg/kg alımlarda ölüm dahil ağır zehirlenme bulguları gelişir.

Aspirin toksisitesi ile ilişkili asit-baz bozuklukları, erken dönemde solunumsal alkaloz, sonrasında yüksek anyon açıklı metabolik asidoz, daha ileri aşamada ise solunumsal asidozun eşlik edebildiği miks tiptir. Aspirin zehirlenmesinde primer etki mitekondriyal oksidatif fosforilasyonun ayrılması ile aerobik metabolizmanın engellenmesidir. Krebs dehidrogenaz siklüsü pirüvik asit ürünlerini artırır ve laktata dönüşüm artar. Metabolizma hızı, vücut sıcaklığı, doku oksijen tüketimi ve karbon dioksit üretimi artar. Aspirin toksisitesi nöbet, beyin ödemi, böbrek yetmezliği, pulmoner ödem ve ölüme neden olabilir. Aspirin toksisitesi gelişen hastalar alkalin diürez ve hemodializ ile tedavi edilir. Gecikmiş tanı yüksek mortalite ve morbidite ile ilişkilidir.

• Solunumsal alkaloz
• Böbrekten bikarbonat atılmasında ve sıvı kaybında artış
• Metabolik asidoz
• Isı üretimi ve sıvı kaybında artış
• Hipoglisemi
• Metabolik asidoz
• Hiperglisemi
• Akciğer ödemi
• Vasküler hasar böbrekleride içine alabilir. Proteinüriye sebep olur.

Respiratuvar Alkaloz: Medulla solunum merkezinin direk uyarılması sonucu solunum sayısının artmasına bağlı oluşur. Geç dönemde veya yüksek dozlarda solunum saysı azalır.
pCO2 ↓, pH ↑, HCO3 Normal ya da hafif düşüktür

Karışık Asit-Baz Bozukluğu:Zehirlenme ilerledikçe daha fazla salisilikasit emilir, mitokondri fonksiyonu bozulur, daha fazla laktat birikir . Asidozun kompanse edilmesi için hiperventilasyon ana mekanizma haline gelir.
pCO2 ↓↓, HCO3 ↓↓,pH ↓

Metabolik Asidoz: Artık hiperventilasyon yeterli gelmediği için
pH ↓, Laktik asit ↑, HCO3 biter

Derecelendirme

Erişkin hastalarda akut salisilat intoksikasyonu genellikle intihar amaçlıdır ve özellikle genç bayan nüfusunda ve psikiyatrik ilaç kullanım öyküsü olanlarda görülür. Akut intoksikasyon dozları dışında iki gün boyunca günde 100 mg/kg/gün dozundan fazla olan alımlarda kronik intoksikasyon görülmektedir. Hastaların kliniği terapötik dozdan daha yüksek dozlarda salisilik asit içeren ürünlerin alımına bağlı  olarak intoksikasyon hafif ,orta ve ağır olmak üzere 3 grupta  derecelendirilir.

Başlangıç  toksik bulguların  klinik görünümü serum salisilat konsantrasyonu 30-150 miligram/kg arasında iken oluşur.

• Hafif zehirlenmeler: 150 mg/kg/gün dozunda ilaç alımının gerçekleşmesi ile ortaya çıkan zehirlenmelerdir.

Erken Bulgular: Gastrointestinal irritasyon bulguları bulantı, kusma, işitme kaybı, kulak çınlaması ve baş dönmesi gibi hafif zehirlenme bulguları görülür.

• Orta dereceli zehirlenmeler: Genellikle 150/300 mg/kg/gün dozunda salisilat alımı ile gerçekleşen intoksikasyonlardır. Hafif intoksikasyon belirtilerine ek olarak terleme, takipne, aşırı uyarılma, ataksi, anksiyete ,hiperpireksi (hipertermi) laterji gibi belirtiler görülebilir.
• Ciddi zehirlenmeler: Genellikle 300 mg/kg/gün dozunda daha fazla salisilat alımı ile gerçekleşen intoksikasyonlardır. Orta dereceli intoksikasyon belirtilerine ek olarak kardiyak aritmiler, şok, ciddi bilinç değişiklikleri, metabolik asidoz, kan pıhtılaşma bozuklukları, hipertermi, hipotansiyon, dehidratasyon ve akciğer ödemi, böbrek yetmezliği  , şok gibi  ağır bulgular görülebilir.

Yukarıdaki dozlar akut intoksikasyon dozları olmakla beraber 48 saat boyunca günde 100 mg/kg/gün dozundan fazla olan alımlarda kronik intoksikasyonlarda  görülmektedir.

Aspirin (ASA) zehirlenmelerinde öykü almak bu nedenle çok çok önemlidir. Özellikle yalnız yaşayan ve demansı olan yaşlılar kullandığı ilaçlar açısından çok iyi sorgulanmalıdır.

Tanı amacıyla toksikolojik testler, laboratuar parametreleri ve ek yardımcı testler kullanılır. Salisilat zehirlenmelerinin tanısında önceleri zamana karşı serum salisilat konsantrasyonunu gösteren Done nomogramı kullanılırdı. Ancak kullanımı ile ilgili birçok kısıtlılık bulunması ve yanlış pozitif sonuçlar verebilmesi sebebiyle artık kullanımı önerilmez. Zehirlenme bulguları ve toksisitenin takibi açısından hastanın genel klinik durumu , maruziyetin miktarı ve hastanın asit-baz durumu daha prediktiftir. Toksikolojik testler olarak orta ve ağır zehirlenmeli olgularda başlangıçta her 1-2 saatte bir serum salisilat konsantrasyonu ölçülebilir. Enterik kaplı tabletler asidik mide ortamında çözünmez, alkali bağırsak sıvılarında çözülür. Bu ilaçlarla olan zehirlenmelerde 60 saate kadar bulgu olmayabilir

Salisilat zehirlenmesinin bilinen bir antidotu yoktur. Öncelikli amaç acil resusitasyon girişimlerinin başlatılması sonrasında İV sıvı desteğinin sağlanması, metabolik durumun düzeltilmesi, gastrointestinal sistemden ilacın uzaklaştırılması ve vücuttaki salisilat düzeyinin azaltılması amaçlanır. Vücut salisilat yükünün azaltılmasında gastrointestinal yoldan emiliminin azaltılması ve emilmiş olan salisilatın da atılımının hızlandırılması esastır.

• Hastanın muayenesi ABCDE yaklaşımı ile yapılmalıdır.
• TYD ve İYD ihtiyacı değerlendirilmelidir.
• Hastanın kan basıncı, SpO₂ ve kan basıncı monitörizasyonu yapılmalıdır.
• Gerekirse hastaya %100 oksijen başlanmalıdır.
• IV erişim sağlanmalıdır. % 0,9 izotonik ile sıvı infüzyonuna başlanmalıdır. Dehidratasyon  ve hipotansiyon olması durumunda 1 litre sıvı bollus olarak gidecek şekilde gönderilmelidir. Şok durumunda hızlı sıvı bolusunu ( izotonik ile 10-20 ml/kg/saat hızında ) takiben düzelmiyorsa vazopressör uygulanmalıdır.
• Hastada konvülsiyonların olması durumunda, konvülsiyon kontrolü amacı ile benzodiazepinlerkullanılabilir.  Bu amaçla diazepam yetişkin hastalarda 5-10 mg olacak şekilde IV yavaş, 5 yaş altındaki çocuklarda ise 0.1 – 0.3 mg/kg dozunda olacak şekilde IV yavaş olarak uygulanabilir.
• Akut intoksikasyonlarda salisilat emiliminin azaltılması amacıyla  ilk 3 saat içerisinde nazogastrik sonda yardımıyla mide lavajı uygulanmalıdır İlk 3 saat içerisinde ulaşılan hastalarda gastrik lavaj ve aktif karbon 1 g/kg olacak şekilde uygulanabilir. Bu amaçla nazogastrik kateter takılmalıdır.
• Hastanın kan şekeri değerlendirilmelidir. Hipoglisemi varlığında dextroz çözeltileri ile hipoglisemi tedavi edilmelidir.
• Tüm intoksikasyonlarının hastaneye transferi gerçekleştirilmelidir. Hastane seçiminde yoğun bakım ünitesi olan bir merkezin tercih edilmesi önemlidir. Ciddi intoksikasyonlarda hemodiyaliz ihtiyacı olabileceğinden dolayı hemodiyaliz ünitesi olan hastane seçilmelidir.
• Transport sırasında vital parametreler sürekli takip edilmelidir.

• Hastane öncesi yaklaşıma ek olarak mide lavaji yapılmadıysa orogastik lavaj yapılmalı 1g/kg şeklinde aktif kömür uygulanmalı. Tekrarlayan dozlarda aktif kömür verilmesinin faydası olduğunu gösteren hiçbir ikna edici veri yoktur. Ancak aşırı miktarda enterik kaplı veya modifiye salınımlı tablet alımı durumlarında tüm bağırsak irrigasyonunun aktif kömürden daha etkili olduğunu gösteren kanıtlar vardır.
• Yaşlı ve kalp hastalığı olanlarda sıvı-elektrolit dengeleri dikkatli biçimde sağlanmalıdır. Bu tür hastaların takibi santral venöz kateter eşliğinde sağlanmalıdır.
• Volüm replasmanının yeterliliği için idrar çıkışının 1-2 ml/kg/saat olması amaçlanır.
• Yeterli idrar çıkışı sağlandıktan sonra sıvılara potasyum eklenmelidir çünkü metabolik asidozun düzeltilmesi esnasında potasyum hücre içine girer ve hipokalemi riski artar.
• Erişkinlerde ciddi hipokalemi varlığında potasyum 10 mEq/saat hızında ( en fazla 40 mEq/l yoğunlukta , 24 saatte en fazla 200 mEq ) I.V. yoldan verilmelidir.
•  Hipoglisemi varlığında ise 1g/kg %30 dekstroz I.V. olarak uygulanmalıdır.
•  Salisilatın idrar yolu ile atılımının sağlanmasında idrar alkalinizasyonu zorlu diürezden daha önemlidir. Resusitasyon aşamasında kullanılan hidrasyon farklı olmakla beraber toksikologlar alkalinizasyonun eş zamanlı başlanmasını önerir. Bu neden ile yardımcı bir
  damar yolu açılmalı I.V. bolus olarak 1-2 mEq/kg sodyum bikarbonat verilir ve sürekli infüzyona %5 dekstroz içinde 3 ampul sodyum bikarbonat konur ve infüzyona 2-3 ml/kg/ saat hızında başlanır. İdrar pH’sı >7.5 olacak şekilde ayarlanır.
•  Hastaların klinik izlemleri dikkatli olarak yapılmalıdır. Saatlik idrar pH değeri , serum salisilat konsantrasyonu, volüm durumu, asit-baz ve elektrolit durumu , kardiyopulmoner ve nörolojik bulgular dikkatle kaydedilmelidir.
•  Salisilata bağlı akciğer ödemine girmiş olan hastalar diğer nedenlere bağlı akut respiratuar distress sendromu gibi tedavi edilmelidir. Hastaların havayolu ve endotrakeal entübasyon gerekliliği hızlıca değerlendirilmelidir. Serum salisilat düzeyleri azaldıkça akciğer ödemi bulguları gerileyeceğinden erken dönemde hemodiyaliz uygulamak akciğer komplikasyonlarının gelişiminin engellenmesi açısından faydalı olacaktır.
• Kanama eğilimi ve hemorajik komplikasyonlar salisilat zehirlenmelerinde nadirde olsa görülebilir. Aktif olarak kanayan hastalara taze donmuş plazma ve K vitamini uygulamak faydalı olabilir ancak yapılan çalışmalarda hipoprotrombinemi geliştikten sonra yüksek salisilat düzeyleri varlığında K vitamininin plazma trombin zamanı üzerine etkisinin olmadığı veya çok az olduğu gösterilmiştir. Salisilat kan düzeyleri azaldıkça protrombin zamanı hızla normal değerlere düşmektedir.
• Ciddi salisilat zehirlenmesi tedavisinde hemodiyaliz tercih edilecek ekstrakorporeal teknik olmalıdır çünkü hemodiyaliz vücut salisilat yükünü azaltırken asit-baz
  elektrolit bozukluklarını düzeltebilir.

1. Solunum ve ventilasyon desteği
2. Klinik bozulma veya yoğun alkali diüreze rağmen iyileşme sağlanamaması
3. Alkali idrar elde etmedeki başarısızlık
4. Böbrek yetmezliği
5. Akut akciğer yetmezliği
6. Ciddi asit-baz bozukluğu, bilinç değişikliği ve akut akciğer hasarıdır.

Peki kimleri taburcu edelim?

• Önemsiz düzeyde salisilat aşırı alımı olduğu ispatlanabilen hastalar
• Zehirlenme belirti ve bulguları olmayan hastalar
• Yanlışlıkla alım öyküsü veren hastalar ve alım miktarı 150 mg/kg altında olan hastalar

6 saatlik takip sonrası acil servisten taburcu olabilir.  Major belirti ve bulguları olan hastalar yoğun bakım ünitesine yatırılmalıdır. İntihar amaçlı ilaç alımlarında hastalar psikiyatri hekimlerine danışılmalıdır . Çocuk, yaşlı hastalar, kronik zehirlenme düşünülen ve yavaş salınımlı ilaç alım öyküsü olanlar minör semptomları olsa bile hastaneye yatırılmalıdır.  Hastalar için ayrıca Sağlık Bakanlığı Zehir Araştırma
Merkezi(114)  ile irtibata geçilmelidir.

Gebelik Kategorisi: D (genellikle kaçınılır), düşük dozlarda güvenli olabilir.

Emzirme: Reye Sendromu riskinden dolayı kaçınılır

• Chapter 189: Salicylates  Tintinalli’s Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide, 8e
• www.jcam.com.tr/files/JCAM-4141.pdf Salisilik Asit Zehirlenmeleri Abdullah Şen, Murat Orak, Acil Tıp ABD, Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Diyarbakır
• http://file.atuder.org.tr/_atuder.org/fileUpload/2cPmaA3DRMXM.pdf
• https://www.uptodate.com/contents/salicylate-aspirin-poisoning-in-adults

 

 

Klopidogrel (Plavix – Karum – Pingel)