Gebelikte annenin kanı Rh(-) babanın kanı da Rh(+) olduğunda anne baba arasında kan uyuşmazlığı olarak adlandırdığımız hastalık hekimler için son on yılda profilaksinin (RhoGAM: İnsan anti-D immünglobulini) yaygın uygulanımı ile büyük sorunlar yaratan bir olgu olmaktan çıkmıştır. Kan uyuşmazlığıyla ilgili eritroblastozis fetalise artık nadir rastlanılmaktadır. Tıbta böyle nadir rastlanır durumlar, ilgili bilgi ve deneyimin giderek azalmasına neden olabilmekte bizleri zor durumda birakabilmektedir. Bu yazımızda sizlere kısaca acil servis için önemli kısımlarını anlatmaya çalışacağız.
İlk defa 1940 yılında, Landsteiner ve Wiener, rhesus maymunlarına karşı oluşturulan tavşan serumunun, insan serum örneklerinin % 85’ini aglütine ettiiğini bulmuşlar ve bu seruma ‘Rh faktör’ veya ‘Coombs serumu’ adı verilmiştir. Aglütine olan eritrositler, Rh (+) olarak
tanımlanmıştır. Bu buluşun ardından Rh kan grupları tanımlanmış ve değişik adlarla sınıflandırılmıştır. Bugün için Rh antijeni: C, c, D, E ve e olarak adlandırılır. Fisher ve Race, bu antijenlerin 3 farklı antijenik yapı her iki gen allelinde olduğunu belirtmişlerdir. (DE/cde, CDe/Cde, Cde/ cDe.)
Embriyonik dönemde, Rh antijeni, eritrositlerden, en erken 38.günde görülmektedir. Rh antijeni hücre membranında bulunan bir tür lipoproteindir. Görevi: hücre membranında proton veya katyon pompası gibi geçen solüt miktarını düzenler. Membran içi ATP’az ile etkileşimde bulunur. Hücre membran stabilitesini sağlar. Rh antijeni pozitif kişilerin yaklaşık % 45’i bu antijen için homozigot; %55’i ise heterozigottur. Bu oranlar, özellikle Rh (-) bir kadının eşi yönünden önemlidir (paternal zigosite). Rh (+) bir baba, daha önceden Rh (-) /(dd) çocukları varsa, heterozigottur (Dd). Şimdiki gebelikte fetusun Rh (+) olma şansı %50’dir. Ama Rh (+) bir babanın daha önceden Rh (-) bir çocuğu yoksa, paternal zigosite tayini yapılmalıdır. Eğer baba homozigot (DD) ise, fetus Rh (+) (DD veya Dd) olarak doğacaktır. Paternal zigosite tayininde, amniyosentez ile alınan fetal hücreler, D antijeni yönünden PCR tekniği ile değerlendirilir ve, babanın Rh yapısına uygun PCR primer probları ile fetal DNA’ya bakılır.
Rh alloimmünizasyonu için şu şartlar sağlanmalıdır:
- Fetus, Rh +
- Anne Rh (-) olmalıdır.
- Yeterli immün yanıt oluşturacak miktarda Rh (+) eritrosit anne dolaşımında olmalıdır.
- Anne, D antijeni taşıyan eritrosit hücrelerine anti-D serumu oluşturabilecek immün yanıt verebilmelidir.
Yaklaşık ABO kan grubu uyumlu, Rh(-) kadınların %16’sı ilk gebeliklerde, duyarlı hale gelmektedir. Bu olguların %2 si ilk gebelikleri sırasında ; %7’s, doğumu takiben 6 ay içinde; %7’si de, ikinci gebeliklerinde immün yanıt oluşturmaktadır. ABO uyumsuzluğu olan Rh alloimmün olgularda, Rh sensitizasyon hızı % 1-2 civarındadır. ABO uyumsuzluğunda, intravasküler hemoliz (C3 komplemen aktivasyonu) ile D antijeni taşıyan eritrositler, fetal retiküloendotelyal sisteme ulaşamadan, hemolize uğramaktadır. D (+) eritrositlerdeki D antijeni, miktar ve nitelik açısından 5 farklı tipe ayrılır:
- Common D antijeni: Tüm epitopları mevcut D antijenidir.
- Zayıf D ve DU antijeni: D antijen miktarı azalmıştır.
- Parsiyel D antijeni: D antijeninin bazı epitopları bulunmaktadır.
- Parsiyel zayıf D antijeni: Parsiyel D sayı olarak az oranda görülür.
- Yüksek D antijeni: Normal D antijeni yüksek oranda kromozomal yapı içinde bulunmaktadır.
Zayıf D veya Du antijene sahip kadınlar, Rh-D+ olarak görülmelidir. D profilaksisine gerek yoktur. Fakat, DU antijeni taşıyan fetuslarda, anne Rh (-) ise, anti-D immünoprofilaksisi yapılmalıdır. Parsiyel D antijeni taşıyan olgularda, Rh/Rh alloimmünizasyonu görülmektedir.
Fenotip Rh +’dir. Bu olgular, Rh (-) gibi görülmeli ve bu gruplara anti-D IG uygulanmalıdır.
Rh alloimmünizasyonunda, ilk temasta (feto-maternal kanama), maternal primer immün yanıt zayıftır. Ig M yapısında antikor oluşur ve plasentayı geçmez. Sekonder immün yanıt ise daha hızlı, ve az miktarda eritrosit miktarı ile gerçekleşir. Ig G yapısında antikorlar
oluşur. Bu antikorlar plasentadan geçer ve fetal hemolize neden olmaktadır. Bu immün yanıtta hafıza B hücreleri, antikor yanıtında önemli rol oynamaktadır. Bununla beraber, Rh (-) antijene sahip annelerin, yaklaşık %30’unda immünolojik yanıt oluşmamaktadır (non-responders). D antijen taşımayan bir olgunun immün yanıt oluşturması etkileyen bazı faktörler bulunmaktadır. Bu faktörler sırasıyla:
- Fetomaternal kanamanın büyüklüğü
- ABO uyuşmazlığı durumu
- Rh antijen tipi ve gen dozajı ve antijenin membran üzerindeki yeri, Maternal HLA durumu (HLADQB1 allel taıyanlarda anti-D daha fazla oranda salınır)
- Fetal seks (D + fetuslara karşı daha fazla immünolojik yanıt oluşur)
- Oluşan Ig G antikor tipi ( IgG3 daha potentdir),
- Ig G glikolizasyon derecesi ( Ig G stabilizasyonu açısından)
- Antikor konsantrasyonu
- FcgR polimorfizmi,
- İnhibitör antikorların varlığı
- Antikor özgünlüğü’dür.
Rh (-) annenin oluşturduu, özellikle sekonder yanıt sonrası, Ig G ve özellikle de Ig G3 antikorları plasentadan geçerek, fetal D + antijenler sahip eritrositlere yapışıp, aglütine olmalarına ve hemolize neden olmaktadır. Oluşan hemoliz fetal anemiye neden olmakta ve fetal RES’in aktivasyonuna neden olmaktadır. Anemi nedeni ile oluşan, doku hipoksisi, asidoz nedeni ile, gerek medüller, gerekse ekstramedüller (dalak, karaciğer) hematopoiez artmaktadır. Kalp hiperdinamik kan döngüsü nedeniyle bir süre sonra yüklenme belirtili göstermekte ve kardiyomegali gelişmektedir. Hemolizin ilk devreleri oluşan asidoz, 2,3 difosfogliserat miktarında artışı ile kompanse edilmektedir. Bunun sonucunda hepatosplenomegali ve portal hipertansiyon gelişmektedir. Azalmış hepatik protein sentezi ve intravasküler kolloidal basınç, fetal asit, skalp ödemi, hidrotoraks, plasentomegali ve immün hidrops fetalis tablosuna neden olmaktadır. Eritrosit yıkımı ile ortaya çıkan Hem ürünleri de osmotik etki yaratarak, ve ayrıca artmış kan döngüsü, glomerüler filtrasyon hızında artırarak, polihidramnios oluşumuna neden olmaktadır. Plasentomegali bir süre sonra, uteroplasental kan akımının azalmasına neden olmaktadır.
İlk prenatal vizite (< 20. hafta), kan grubu mutlaka bakılmalıdır. Rh (-) annelere, başlangıçta indirek Coomb testi (IDC) uygulanmalıdır. Bu test ile, maternal kanda, fetal eritrositlere karşı oluşan antikor miktarı titraj cinsinden belirlenmektedir. Sıvı bazlı aglütinasyon tekniği veya enzimatik yolla anti-D titrajı ölçülebilmektedir. IDC negatif olan olgular 28. gebelik haftasına kadar izlenir. 28. gebelik haftasında, 300mg anti-D immünoglobülin ile antenatal profilaksi yapılmalıdır. Bu konuda değişik görüşler olmakla birlikte, 34. gebelik haftasında tekrarlanması önerilen antiD Ig, pratikte önerilmemektedir . Doğum sonrasında, ilk 72 saat içinde Rho-gam, Rh + bebek doğuran anneler, 300mgr dozla ,im olarak yapılır. İlk 72 saat önemli olmakla birlikte, 14-28. güne kadar yapılabildiği belirtilmektedir. Doğum sırasında olan aşırı kanama durumlarında, tek doz Rhogam profilaksisi yeterli olmamaktadır. Bu durumda, Kleihauer-Betke testi (K-B test) ile, anne kanında, fetal eritrosit miktarı hesaplanır. Asidik ortamda, HbF taşıyan mor renkte olan hücreleri anne eritrositlerin-den hücrelerden ayrılır. Hücreler sayılarak, eritrosit hacmi belirlenir ve Rhogam ampül sayısı belirlenir. Bu arada, talasemi, orak hücreli anemi, aplastik anemilerde de yanlış pozitif sonuçlar olabilmektedir. Hb F ayrıca normal olguların % 2’side de persiste edebilmektedir. Bu nedenle, K-B testinin yorumu dikkatli olarak yapılmalıdır. Genellikle, 300 mgr anti D Ig’ni, 30 cc fetal kan veya 15 cc fetal eritrosit kaybını dengelemektedir. Hesaplanan miktar kadar ampül sayısı belirlenmelidir. Bununla birlikte Rh (-) kadınlarda, değişik cerrahi işlemler sonucunda uygulanacak Rhogam dozlarıda belirtilmektedir (ACOG 1999). İlk trimester düşüklerde fetomaternal kanama oranı <0.1 ml altında bulunmuştur. Rh alloimmünizasyonu için gerekli kan miktarının 0.1 ml olduğu tahmin edilmektedir.
Genelde, fetomaternal kanamanın büyüklüğüne göre, her 1 ml fetal kan hacmi kadar 10 mg anti-D Ig yapılması önerilmektedir. Rhogam profilaksisi ile, ekzojen olarak verilen anti-D, D antijeni taşıyan fetal hücreler bağlanarak, dalak ve karaciğerden eliminasyonunu hızlandırmaktadır. Bu sayede, hafıza B hücrelerinin uyarılmasını ve ilk immün yanıtın engellenmesini önlemektedir. Bu olay sırasında, ant-D’e bağlı fetal hücre kompleksinden kaynaklana sitokin cevap ile, bu inhibisyonun gerçekleştiği düşülmektedir (santral inhibisyon). IDC testi (+) olduktan sonra anti-D vermenin hiçbir
anlamı yoktur. Yoğun fetomaternal kanama sonrası, öncesinde Rh (-) olan bir annenin kan grubunu Rh (+) olduğunu görebiliriz. Bu da yoğun bir fetomaternal kanamaya işaret etmektedir . Bu durumda anti-D yapılmalıdır (K-B test sonucuna göre doz ayarlanır).
Yenidoğan kan grubu Rh (-) ise anti-D yapılmaz. Yenidoğana anti-D yapılması hiçbir zaman endike değildir. Annenin kan grubunun doğru tanımlanmaması, Anne Rh geninde olan varyasyonlar( Rh partial null fenomeni, D- -/D–, C ve E lokusu yok, anti C ve anti-E antikoru +), fetomaternal kanamamın miktarının belirlenip uygun dozda anti-D yapılmaması (yetersiz doz), soğuk zincire ait sıkıntılar, Rhogam’ın 3. dünya ülkelerinde zor temin edilmesi, ve ilk gebeliklerde sensitizasyon (örneğin, grandmother teorisi) anti-D profilkasisinin başarısızlık nedenlerindendir.
ABO Uyumazlığı
Tüm gebeliklerin %20’sinde görülmektedir. Özellikle O grubu annenin A1 ve B grubu fetusa karşı oluşturduğu bir olaydır. Anti-A ve Ig M antikorları, çoğunlukla Ig M yapısındadır. Bir kısmı Ig G yapısında olabilmektedir. Ig G’ler plasentadan geçmelerine rağmen, fetal etkilenme minimal olmaktadır. Eritrositlerin üzerinde az sayıda bulunmaları, tüm dokularda ABO antijenik yapının bulunması ve oluşan antikorların fetal dokulardaki A ve B antijenlerine bağlanması nedeni ile oluşan fetal anemimin hafif olmasını sağlar. Ayrıca, anti-A ve anti-B antikorları, fetal Rh antijenik yapısını değiştirerek veya hasara uğratarak, Rh antijen immünojenitesini azaltırlar (artmış Rh antijen kleransı). En önemli klinik belirtisi ilk 24 saat içinde başlaya sarılık ve hiperbilirübinemidir. Rh isoimmünizasyonun aksine, anemi ve kernikterus nadir olarak görülür. %50 oranında ilk doğumlarda görülmektedir. Direk Coombs testi zayıf pozitiflik gösterebilir. ABO uyuşmazlıında neonatal tedavi, hiperbilirübinemi açısından, fototerapi ( %10 oranında), gerekirse exchange transfüzyon olmaktadır.
Rh alloimmünizasyonu sıklığı günümüzde modern tanı ve izlem metodları ve Rhogam profilaksisi ile azaltılmış ama halen önemli bir perinatal dönem sorunudur. Rh (-) bir kadına, antenatal dönemde 28. gebelik haftası ve doğumda ve fetomaternal kanama riski olan işlemler sonrası yapılan Rhogam aşılaması ile risk düşürülmüştür. Son yıllarda, Doppler USG ölçümleri de, kordosentez ihtiyacını azaltmıştır. Gelecek yıllarda, intrauterin transfüzyonu yerini, paternal antijenlerle annenin desensitizasyonu ve immünoterapi alacaktır. Minör antijenlere karşı olan alloimmünizasyon unutulmamalı ve kordosentez/Doppler USG ile yakın perinatal takip ile optimal doum zamanı belirlenmelidir. Özellikle, Kell antijeni ve M antijenine bağlı eritroblastosis fetalis tablosu görülmektedir.
- . Management of alloimmunization during pregnancy. ACOG Practice Bulletin No.
192. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol
2018;131:e82–90. - https://cms.galenos.com.tr/Uploads/Article_9200/32-38.pdf
- https://pdf.ilacprospektusu.com/6652-rhogam-ultra-filtered-plus-300-mg-1500-iu-im-enjeksiyon-icin-cozelti-iceren-kullanima-hazir-siringa-kt.pdf
- https://cms.galenos.com.tr/Uploads/Article_20526/IMJ-1-38-En.pdf
- https://jag.journalagent.com/sislietfaltip/pdfs/SETB-43765-ORIGINAL_RESEARCH-BOLAT.pdf
- https://pdf.ilacprospektusu.com/6652-rhogam-ultra-filtered-plus-300-mg-1500-iu-im-enjeksiyon-icin-cozelti-iceren-kullanima-hazir-siringa-kt.pdf
- https://www.rhogam.com/rhogam-science
- https://www.tmftp.org/files/acog-diyor-ki/gebelikte-alloimmunizasyon-yonetimi-15012019.pdf
