Atikoagülan İlaçlar

Antikoagülan ilaçlar, pıhtılaşma faktörlerinin etkinliğini ya da sentezini bozarak
pıhtılaşma sürecini inhibe eden ve kanın koagülasyon (pıhtılaşmasını) yeteneğini azaltan, yeni trombüslerin oluşmasını ve dolayısı ile mevcut trombüsün genişlemesini önleyen ilaçlardır. Antikoagülan ilaçlar, etki mekanizmalarına göre parenteral (heparin ve analogları) oral (varfarin sodyum ve YOAK türevleri) olmak üzere iki grupta incelenir.

• Fraksiyone Edilmemiş Heparin (UFH)
• Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin (DMAH)

– Enoksaparin (Clexane®, Oksapar®)
– Nadroparin (Fraxiparine®)
– Dalteparin (Fragmin®)
– Tinzaparin (İnnohep®)

K  Vitamin Bağımlı Antagonistleri (VKA): Varfarin

• Doğrudan Trombin İnhibitörleri

– Bivalirudin
– Argatroban
– Dabigatran

• Doğrudan Faktör 10a İnhibitörleri:

– Bivalirudin
– Argatroban
– Dabigatran

• Fraksiyone Edilmemiş Heparin (UFH): Standart heparindir. Fraksiyone olmamış heparin olarak isimlendirilir ve antikoagülan aktivitesini antitrombin (AT) üzerinden gösterir. Heparin AT ile bağlanır. Böylece antitrombin yoluyla faktör Xa’yı inaktive eder.
  Faktör Xa inhibisyonuna karşın, AT aracılı trombin inaktivasyonu için heparin-antitrombin ve trombin kompleksine gereksinim vardır. Heparin AT aracılığı ile etki yaptığından bir indirekt trombin inhibitörü olarak kabul edilmektedirEtki başlangıcı hızlıdır, kısa bir yarı ömre sahiptir ve aktif parsiyel tromboplastin (aPTT), aktif pıhtılaşma süresi ve anti-faktör 10a aktivitesi bakılarak izlenebilir. PTT’nin önerilen hedef oranı, hastaların PTT’sinin 1.5 ila 2.2 katıdır.

• Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin (LMWH): Düşük molekül ağırlıklı heparinlerin (Enoksaparin, dalteparin, tinzaparin, nadroparin), ortalama molekül ağırlıkları 5000 Da olup, anfraksiyone heparinin depolimerizasyonu ile elde edilirler. Her bir DMAH farklı depolimerizasyon yöntemi ile hazırlandığından farmakokinetik özellikleri ve antikoagülan aktiviteleri de değişkenlik gösterir.
  Düşük molekül ağırlıklı heparinlerin SH’den farkı, faktör Xa’yı 1000 kat daha fazla inhibe edebilmeleridir. Fraksiyone olmamış heparin ile karşılaştırıldığında DMAH’lerin biyoyararlanımları heparine göre daha iyi, yarılanma süreleri ise daha uzundur (2-4 kat). Plazma proteinleri ve endotel hücrelerine, makrofajlara daha az bağlanırlar. Trombini Faktör Xa’ ya göre daha az inhibe ederler. Anti-faktör 10a aktivitesi bakılarak izlenebilir. Bununla birlikte, hamilelik ve böbrek yetmezliği gibi belirli durumlar dışında izleme endike değildir.

• K Vitamini Bağımlı Antagonistleri (VKA): Varfarin (Coumadin®), mevcut en yaygın antikoagülanlardan biridir. K vitaminine bağımlı faktörlerin (faktör 2, 7, 9, 10, protein C ve S) gama-karboksilasyonu için gerekli olan K vitamini epoksit redüktazını (VKOR) inhibe ederek etki eder. Dar bir terapötik dozlama penceresine sahiptir ve etkisi, diyet (yeşil yapraklı sebzeler, avokado, kivi gibi meyveler), ilaçlar ve VKOR kompleksindeki genetik mutasyonlar gibi dirençlere yol açan bazı faktörler tarafından derinden değiştirilir. Uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) ile sık sık izleme gerektirir.

• Doğrudan Trombin İnhibitörleri: Bivalirudin, argatroban ve dabigatran direkt trombin inhibitörleridir; Bunlar fibrinojen bölünmesini trombin yoluyla fibrine inhibe eder. Tüm ürünler renal olarak metabolize edilir.

• Doğrudan Faktör 10a İnhibitörleri: Bunlar arasında

Antikoagülasyon seçimi hastanın tercihine, risk sınıflandırmasına ve tıbbi durumuna göre ortak bir karar olmalıdır.

• Atriyal fibrilasyon
• Venöz tromboembolizm
• Kalp kapak replasmanı sonrası
• Akut Miyokard Enfarktüsü (AMI)
• Sol Ventrikül (LV) Trombüsü
• Sol Ventrikül Anevrizması
• Protez Kalp Kapağı
• Venöz Tromboemboli Tedavisi
• Venöz tromboemboli profilaksisi
• Kanserli Hastalarda Venöz Tromboemboli Tedavisi
• Hamilelik

Aşağıdaki durumlar gibi mutlak kontrendikasyonları olan hastalarda antikoagülasyondan kaçınılmalıdır:

• Aktif kanama
• Koagülopati
• Yakın zamanda geçirilen büyük ameliyatlar
• Akut intrakraniyal kanama
• Büyük travma

Aşağıdaki durumlar gibi göreceli kontrendikasyonları olanlarda antikoagülasyon düşünülebilir:

• Gastrointestinal kanama
• Düşük riskli ameliyatlar
• Aort diseksiyonu veya anevrizması

Bu hastalarda antikoagülasyon dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır:

• Geriatri
• Hamile hastalar

Antikoagülasyon için Laboratuvar İzleme ve Testleri

Antikoagülasyon seviyelerinin ve konsantrasyonlarının ölçülmesi ve izlenmesi aşağıdaki gibi belirli durumlarda endike olabilir:

• Kanama
• Tromboz
• Acil veya elektif invaziv prosedürler
• Tromboliz
• Aşırı Doz
• Çoklu durumlar için terapötik seviyeler
• Ameliyat öncesi testler
• Karaciğer hastalığı
• Doğrudan oral antikoagülan (DOAC) düzeylerinin rutin olarak izlenmesi, antikoagülan etki gerektirmeyen nöral prosedürler gibi yüksek kanama riski olan belirli durumlar dışında genellikle endike değildir. Anti-10a veya anti-2a aktivitesi için yapılan testler, bu koşullarda kantitatif bilgi için önerilen yöntemlerdir.

Kanama öyküsü olduğundan şüphelenilen herhangi bir kişide ilk testler aşağıda listelenmiştir. Ameliyathanelerde antikoagülasyon için çeşitli bakım noktası testleri (POCT) kullanılmaktadır. POCT, protrombin zamanı (PT) ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT), fibrinojen tahlili ve tam kan trombosit fonksiyon testi gibi kanama tahlillerini ölçebilir.

• Hemogram: Trombosit sayısı ve morfolojisi
• Kanama Süresi: Yaygın olarak kullanılmayan duyarsız bir testtir. Bu test kanamanın ne kadar hızlı durabileceğini gösterir. Test trombosit bozukluğu, vasküler kontraktilite, Von Willibrand bozukluğu (VWD) ve trombositopeni hakkında bilgi sağlar.
• Pıhtılaşma Süresi: Kapiler yöntem kullanılarak standart koşullar altında in vitro olarak farklı substratların eklenmesinden sonra plazmanın pıhtılaşması için geçen süredir. Ortalama pıhtılaşma süresi 8 ile 15 dakika arasındadır. Bazı çalışmalar pıhtılaşma süresinin bir tarama testi olarak kullanılmasına itiraz etmiştir.
• Protrombin Zamanı (PT)/INR: Bu, sekonder hemostazdaki kusurları tanımlamak için kullanılan ilk testtir. Kanın pıhtılaşması ve trombin üretmesi için geçen süredir. PT veya aPTT’deki bir gecikme, aPTT’de gecikmeye neden olabilen antifosfolipid antikoru dışında, pıhtılaşma faktöründe bir eksiklik veya inhibitörün varlığını gösterir. PT seviyeleri için normal aralık yaklaşık 11 ile 13 saniyedir, ancak seviyeler laboratuvara bağlı olarak değişebilir.
• Aktive Parsiyel Tromboplastin Zamanı (aPTT): İntrinsik ve ortak pıhtılaşma yollarını değerlendirmek için kullanılır. Tipik değerler 25 ile 35 saniye arasında değişir, ancak bu laboratuvarlar arasında farklılık gösterebilir.
• Trombin Zamanı: Bu, pıhtılaşma kaskadındaki son adımı ölçer. Anormal trombin zamanına heparin, dabigatran, argatroban gibi trombin inhibitörü antikoagülanlar ve fibrinojendeki herhangi bir anormallik neden olabilir.
• Spesifik Pıhtılaşma Faktörü Testleri: Bu test bireysel faktör eksiklikleri için spesifiktir. Karıştırma çalışması ile birlikte yapılır.
• Pıhtı Çözünürlüğü: Bu test faktör 13 eksikliğini değerlendirmek için kullanılır. Faktör 13, oluştuktan sonra fibrin pıhtısını çapraz bağlar.
• Fibrin D-dimer: Plazmin tarafından çapraz bağlanan fibrinin bölünmesinden açığa çıkar.

Antikoagülasyonda Kanama Riski

Antikoagülasyon tedavisi alan hastalarda kanama riskini artıran çeşitli faktörler olabilir. Riskler antikoagülanla veya hastayla ilgili olabilir. Hekimlerin, hastalarda kanama riskini artırabilecek diğer faktörleri veya hataları göz önünde bulundurması gerekir.

Antikoagülanla İlgili Riskler

• Çalışmalar önemli kanama riskinin varfarin ile doğrudan oral antikoagülanlara göre daha yüksek olduğunu göstermiştir.
• Antikoagülan dozu
• Kanama riskini bağımsız olarak artıran diğer ilaçların (örn. antiplatelet ajanlar) birlikte kullanımı

Hastaya Bağlı Riskler

• Yaş
• Irk (Siyah/Kahverengi nüfusta risk artmıştır)
• Altta yatan tıbbi durumlar
• Yeni ameliyat
• Koagülopati

Antikoagülasyonun Tersine Çevrilmesi

Antikoagülasyonun acil olarak tersine çevrilmesini gerektiren herhangi bir durum için ilk adım her zaman antikoagülanı kesmektir. Bazı önemli ve yaşamı tehdit eden kanama durumlarında çoğu antikoagülan için uygulanabilecek diğer standart önlemler şunlardır:

a) Son antikoagülan dozundan 2 saat sonra aktif kömür kullanımı

b) Hemodiyaliz

c) Anemi için kırmızı kan hücresi transfüzyonu

d) Trombositopenik ise trombosit transfüzyonu

e) Bazı vakalar cerrahi veya endoskopik müdahale gerektirebilir

Farklı antikoagülanların etkilerine karşı koyan spesifik tersine çevirici ajanları vardır.

Fraksiyone olmayan Heparin: Protamin sülfat fraksiyone olmayan heparinin anti-10a aktivitesine karşı koyar. Protamin sülfat kısa bir yarı ömre sahiptir ve genellikle intravenöz olarak uygulanır. Anti-10a etkisinin tam olarak çözülmesi için ideal doz, kanda kalan heparinin 1 mg/100 ünitesi ile hesaplanabilir. Kanda kalan heparin miktarı, bir önceki heparin dozuna, son tedaviden bu yana geçen süreye ve bir ila iki saatlik yarılanma ömrüne göre tahmin edilebilir (yavaş intravenöz infüzyon yoluyla 50 mg veya 25 mg’lık dozlar).

Düşük Molekül Ağırlıklı (LMW) Heparin: Protamin sülfat, fraksiyone olmayan heparin ile ilişkili kanamalarda olduğu kadar etkili olmasa da, LMW heparin kullanan hastalarda kanama için endikedir. Kanamada suçlu olan LMW heparinin daha büyük moleküllerini nötralize ettiği bilinmektedir.

Doğrudan Oral Antikoagülanlar (Dabigatran): Idarucizumab, hayatı tehdit eden kanama ile başvuran dabigatran ile tedavi edilen hastalarda kullanılan bir anti-dabigatran monoklonal antikor fragmanıdır. Dozu intravenöz olarak 5 gramdır.

Direkt Oral Antikoagülanlar (Apiksaban, Betriksaban, Edoksaban, Rivaroksaban): Andexanet alfa, antikoagülasyon dozuna ve 8 saatten önce alınan son direkt oral antikoagülan dozuna bağlı olarak 30 mg/dakikada 800 mg bolus ve ardından 8 mg/dakikada 960 mg infüzyon veya bu dozun yarısı şeklinde verilebilir.

Diğer Ajanlar: Andeksanet mevcut değilse kullanılabilecek diğer nonspesifik reversal ajanlar; 4 faktörlü aktive protrombin kompleks konsantresi (4 faktörlü PCC), faktör sekiz inhibitör bypass aktivitesi (FEIBA), antifibrinolitik ajanlar (traneksamik asit, epsilon-

• www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560651/
• https://dergipark.org.tr/en/download/article-file/1013674
• https://www.thd.org.tr/thdData/userfiles/file/2007thtk_15.pdf
• https://toraks.org.tr/site/sf/books/pre_migration/0e605db6d33bf989305369c132bf4e8956a6d6848d1be626ffd1f1738d5dae40.pdf
• http://www.hacettepehemsirelikdergisi.org/pdf/pdf_HHD_144.pdf

Yeni Nesil Oral Antikoagülanlar YOAK – NOAC