Heparin Uygulama

Fraksiyone olmayan heparin, derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) gibi trombotik olayların yanı sıra atriyal fibrilasyonun (AF) hem önlenmesi hem de tedavisinde endike olan bir antikoagülandır. Heparin ayrıca kalp cerrahisi, ekstrakorporeal dolaşım veya sürekli renal replasman tedavisi dahil diyaliz gibi prosedürler sırasında aşırı pıhtılaşmayı önlemek için de kullanılır. Heparin ayrıca hastanede birçok farklı etiket dışı endikasyon için de yaygın olarak kullanılmaktadır.

Etki Başlangıcı: 20-60 dakika
Etki süresi: 4-saat
Yarılanma Ömrü (t½): Doza bağlı 30dk-3 saat
Antidot: Protamin Sülfat
Metabolizma: Karaciğer ve retiküloendotelyal sistem
Atılım: Retiküloendotelyal sistem

• Heparium® 25.000/5 ml İ.V. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Flakon
• Vasparin® 25.000/5 ml İ.V. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Flakon
• Koparin® 25.000/5 ml İ.V. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Flakon
• Poliparin® 25.000/5 ml İ.V. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Flakon

Fraksiyone olmayan heparin (UH), ağırlıkları 3000 ila 30.000 Da arasında değişen, anyonik, sülfatlanmış glikozaminoglikan polimerlerinin heterojen bir preparasyonudur. Doğal olarak Mast hücrelerinden salınan bir antikoagülandır. Heparin uygulandığında birçok proteine bağlanır; ancak önemli olan antitrombine bağlanmasıdır, çünkü bu bir yüzey değişikliğine neden olur ve trombini inaktive eder. Antitrombin III’e (ATIII) geri dönüşümlü olarak bağlanır ve ATIII’in pıhtılaşma enzimleri olan trombini (faktör IIa) ve faktör Xa‘yı inaktive etme hızını büyük ölçüde hızlandırır. Trombini inaktive ederek fibrinojenin fibrine dönüşümünü engeller; bu da pıhtı oluşumunu önler ve kanın pıhtılaşma süresini uzatır. Heparin kanama süresini etkilemez, ancak kanın pıhtılaşma süresini uzatır. Etki başlangıcı hızlıdır, kısa bir yarı ömre sahiptir ve aktif parsiyel tromboplastin (aPTT), aktif pıhtılaşma süresi ve anti-faktör 10a aktivitesi bakılarak izlenebilir. PTT’nin önerilen hedef oranı, hastaların PTT’sinin 1.5 ila 2.2 katıdır.

• Derin ven trombozu (DVT)
• Pulmoner emboli (PE)
• Atriyal fibrilasyon
• Kalp cerrahisi
• Ekstrakorporeal dolaşım
• Diyaliz
• Akut koroner sendrom (AKS)
• Mekanik ve biyoprotez kapaklar
• Endokardit
• Sistemik emboli
• Venöz tromboz

Heparin uygulaması intravenöz (IV) yolla veya subkutanöz (SK) yolla olabilir. İntravenöz heparin terapötik antikoagülasyon için sürekli olarak uygulanırken, aralıklı subkutan uygulama tromboembolizmi önlemek için kullanılır. Aralıklı IV uygulama da bir seçenektir. Örneğin, kalp kateterizasyon laboratuvarında girişimsel kardiyolog tarafından vaka boyunca laboratuvar belirteçlerine bağlı olarak aralıklı olarak heparin verilir. SK uygulandığında etki başlangıcı, heparinin IV uygulanmasıyla hemen ortaya çıkan antikoagülan etkiye kıyasla genellikle 1 ila 2 saat içinde olmaktadır. Kas içi (IM) enjeksiyonla ilgili bir değerlendirme yapılmıştır, ancak araştırmacılar IM heparin enjeksiyonlarında ağrı, tahriş ve hematom oluşumunun arttığını gözlemlemişlerdir

Dozaj önerileri her endikasyon için değişiklik gösterir. Çoğu heparin damlası 80 ünite/kilogram intravenöz bolus enjeksiyonu ile başlatılır ve bunu 18 ünite/kilogram/saat sürekli infüzyon hızı izler. Obez popülasyonlarda bu dozajlar maksimum bolus infüzyon ve maksimum infüzyon hızıyla sınırlandırılır. Bazı durumlarda dozaj, farklı maksimum dozlarla çok daha düşüktür.

Akut Koroner Sendrom

STEMİ:

• GP 2b/3a inhibitörü planlanmazsa 70-100 IU/kg iv bolus,  planlanırsa 50-70 IU/kg iv bolus. Trombolitik tedavi ve glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri ile heparine ait kanama riski artmaktadır.
• Rekombinant t-PA uygulanan akut ST segment yüksekliğine sahip myokard infaktüs olgularında 60 U/kg (maksimum 4000 U) bolus ve 12 U/kg (maksimum 1000 U/saat) infüzyondur.

 Non STEMİ: Koroner trombozlu olgularda ise daha düşük dozlar uygulanır. American College of Cardiology’ ye göre anstabil anjina ve ST segment yüksekliği olmayan myokard infaktüsü olgularında 60-70 U/kg (maksimum 5000U) bolus sonrası 10-15 U/kg/saat (maksimum 1000 U/saat) infüzyondur.

Venöz Tromboembolizm

Heparin dozu kiloya bağlı olup 80 U/kg bolus ve bunu 18 U/kg/saat infüzyon ile devam edilmesidir.

Lock Flush

Heparin ayrıca daha küçük hacimlerde lock flush olarak da faydalıdır. Yan etkilerdeki ve heparine maruz kalmadaki artış nedeniyle, bunlar klinik uygulamada sık kullanılmamaktadır. Bunlar IV hatların açıklığını korumaya yöneliktir ve terapötik antikoagülasyon sağlamak için kullanılmamalıdır. Lock flush’lar genellikle sadece kateterin yıkanması için kullanılan 1 ila 5 mL hacimli bir şırınga olarak dağıtılır. Kateter ucuna küçük bir hacimde heparin damlatılır ve günlük olarak yıkanır.

• Trombosit sayısı 100.000/mm veya daha düşük olan hastalar.
• Hastaya terapötik heparini izlemek için rutin izleme testleri yapılamıyor ise.
• Hastada dissemine intravasküler koagülasyon (DIC) dışında aktif, kontrol edilemeyen bir kanama varsa.
• Heparine bağlı trombositopeni öyküsü olan hastalar da heparin kullanımından kaçınmalıdır.

Heparin kullanımının tipik yan etkileri arasında;

• Kanama
• Trombositopeni
• Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları
• Kronik kullanımla görülen yan etkiler (hiperkalemi, alopesi ve osteoporoz)

yer alır.

Kanama: Heparin kullanımıyla ilişkili önemli bir komplikasyondur. Hastalar idrar veya dışkıda görülebilecek yeni kanamalar açısından izlenmelidir. Kanama ayrıca morarma, peteşiyal döküntü ve burun kanaması şeklinde de görülebilir.

Trombositopeni: Tipik olarak heparin alan hastaların %30’unda görülür. Çoğu zaman bu önemli değildir; ancak, heparin kaynaklı trombositopeni (HIT) olarak bilinen daha ciddi bir trombositopeni şekli vardır. Trombositopeni Tip I veya Tip II olarak sınıflandırılabilir. Tip I, trombositlerle immünojenik olmayan bir etkileşimdir ve tipik olarak heparin başlandıktan sonraki ilk 48 ila 72 saat içinde ortaya çıkar. Trombosit sayısındaki düşüş genellikle geçicidir ve heparinin kesilmesiyle düzelir. Tip II trombositopeni daha yaygın olarak heparine bağlı trombositopeni olarak bilinir; bu, heparin trombosit faktörü 4 (PF4) proteinine bağlandığında ortaya çıkan bağışıklıkla ilişkili trombositopenidir. Bu kompleks bağışıklık sistemini uyarır ve trombositlerle bağışıklık aracılı bir reaksiyona neden olur. Trombositler aktive olur ve pıhtı oluşumu tarafından tüketilerek düşük trombosit sayısı ile pro-trombotik bir ortam sağlar. Heparin kaynaklı trombositopeni genellikle heparin tedavisinden yaklaşık beş gün sonra ortaya çıkar. Tromboz oluşabilir ve ciddi HITT’ye (heparin kaynaklı trombositopeni ve tromboz) neden olabilir. Tromboz ile görülen ciddi olaylar arasında pulmoner emboli, derin ven trombozu, inme, miyokard enfarktüsü ve organlara giden ana arterlerde uzuv amputasyonu veya ölüm dahil ciddi komplikasyonlara yol açabilecek tromboz yer almaktadır.

Heparin kullanımı ile ortaya çıkan diğer yan etkiler arasında enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, hiperkalemi, alopesi ve osteoporoz yer almaktadır. Osteopeni ve osteoporoz kronik heparin kullanımı ile ilişkilidir, ancak akut heparin kullanımı ile ilişkili değildir.

Heparin için terapötik izleme,

• Aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT)
• Aktive pıhtılaşma zamanını (ACT)

içerir. Bunların her ikisi de, terapötik heparin dozları ile uzayan pıhtılaşma zamanının yönleridir. Aktive parsiyel tromboplastin zamanı başlangıçta ve 2 veya daha fazla terapötik değer elde edilene kadar her 6 saatte bir yapılır, daha sonra aPTT her 24 saatte bir değerlendirilebilir. Doz titrasyonları aPTT sonuçlarına göre yapılır. Hastaneler, testleri için kullanılan laboratuvar reaktifine bağlı olarak değişebilen hedef aPTT’lerine özgü doz nomogramlarına sahiptir. Terapötik aPTT, kontrolün 1,5 ila 2 katında terapötik olarak kabul edilir ve bu da kontrollere bağlı olarak hastaneden hastaneye değişir.

Başka bir izleme şekli de anti-faktör Xa aktivite seviyelerini içerir. Bir seviye 0,3 ila 0,7 uluslararası ünite/mililitrede terapötik olarak kabul edilir. Bu izleme genellikle aPTT izlemenin güvenilir olmadığı hastalarda kullanılmak üzere ayrılmıştır, ancak bazı kurumlarda anti-faktör Xa seviyelerine dayalı protokol odaklı titrasyonlar vardır.

Advers etkilerin izlenmesi hemoglobin, hematokrit, trombosit sayısı (tedavi sırasında her 2 ila 3 günde bir) ve vital bulguları içerir. Hemoglobin, hematokrit veya kan basınçları düşerse, kanama olasılığı araştırılmalıdır. Trombosit sayısı 100000/mm3 ‘ün altına düşerse, heparine devam etmenin risk ve yararı değerlendirilmeli ve alternatif bir antikoagülan önerilmelidir. HIT’den şüphelenildiğinde bir HIT 4-T skoru hesaplanmalıdır.

• Heparin osteoblast oluşumunu baskılarken, osteoklastları aktifleştirerek kemik kaybını artırır. Yüksek osteoporoz riski vardır.
• Heparin endikasyona göre uygulandığında ve dozlandığında, böbrek fonksiyon bozukluğu için dozaj ayarlaması gerekmez.
• Yakın zamanda geçirilen cerrahi, travma ve invaziv girişimler, hemostatik defekt varlığı kanama riskini arttırmaktadır.

Gebelik kategorisi: B olup hayvan çalışmalarında fetüse zararı gösterilememiştir.

Anne sütüne geçer.

Heparin toksisitesi ortaya çıktığında, heparinin antikoagülan etkisinin tersine çevrilmesi için protamin sülfat önerilir. Hayatı tehdit eden veya şiddetli kanaması olan veya ameliyat geçiren hastalarda tersine çevirme için protamin gerekebilir. Heparinin nötralizasyonu, protamin iyonik özellikleriyle heparine bağlandığında gerçekleşir. Protamin-heparin kompleksi inaktiftir ve heparin bir antikoagülan olarak hareket edemez.

Protamin uygulaması, 10 dakika içinde 50 mg’dan fazla olmayacak şekilde yavaş IV itme yoluyla yapılmalıdır. Protaminin çok hızlı uygulanması, en yaygın olarak hipotansiyon, pulmoner ödem, pulmoner vazokonstriksiyon ve pulmoner hipertansiyon gibi ciddi reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. Bu etkiler aynı zamanda yüksek protamin dozları, tekrarlanan protamin dozları ve önceki maruziyet veya mevcut maruziyet ile de ortaya çıkar. Protamin uygulaması ile anafilaksi de meydana gelebilir. Heparinin kısa yarılanma ömrü nedeniyle, geri dönüş için gereken ilk protamin dozunu belirlemek için heparin uygulamasından itibaren geçen süre kullanılır. Uygulanan her 1 mg protamin 100 ünite heparini nötralize eder. Heparin nötralizasyonu protamin uygulamasından sonra yaklaşık 5 dakika içinde gerçekleşmelidir.

Protamin Sülfat. 1 mg protamin sülfat’ın 80-100 ünite UFH’yi nötralize edeceği düşünülmektedir. Geri döndürme etkisi de etkinlikte olduğu gibi aPTT takibiyle gözlemlenebilir.  Protamin muazzam bir antidot mu peki; değil. İlginç bir şekilde balık sperminden üretildiği için alerjik bir ajandır (balık alerjisi olanlara özellikle dikkat!); basit ürtikerden fatal anaflaksiye kadar varan rengarenk bir yelpazede alerjik reaksiyona yol açabilir. Bu sebeple mutlaka yavaş (>5 dk) verilmelidir. Riskli hastalarda ise steroid ve antihistaminikle pre-medikasyon yapılabileceği belirtilmektedir. Daha fazla bilgiye buradan erişebilirsiniz.

Heparin Etkisini Protaminle Geri Döndürme
Son Heparin Alma Zamanı (dakika olarak)	Protamin Sülfat Dozu (mg /100 Ü Heparin)
<30	1.0
30-60	0.5-0.75 mg
60-120	0.375-0.5 mg
>120	0.25-0.375mg

• Heparium® 25.000/5 ml İ.V. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Flakon
• Vasparin® 25.000/5 ml İ.V. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Flakon
• Koparin® 25.000/5 ml İ.V. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Flakon
• Poliparin® 25.000/5 ml İ.V. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Flakon

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538247/
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547753/
• https://go.drugbank.com/drugs/DB01109
• https://www.thd.org.tr/thdData/userfiles/file/antikoagulan.pdf
• https://vemilac.com/public/uploads/urunler/kub-kt/Promin/promin-5000-iu-kt.doc

Atikoagülan İlaçlar