Antihipertansifler (hipertansiyon tedavisinde kullanılan ilaçlar) yüksek kan basıncını (hipertansiyon) tedavi etmek için kullanılan ilaçlardır.
- Diüretikler
- Adrenerjik sinir sistemi antagonistleri
- Renin-angiotensin sistemini etkileyen ilaçlar
- Damar düz kasında etkili ilaçlar
- Yeni geliştirilmekte olan ilaçlar
Diüretikler
Antihipertansif etki mekanizmaları hala tam olarak bilinmeyen bu ilaçların uzun sürede vazodilatörler gibi davrandığı ya da sempatikolitik etki gösterdiği sanılmaktadır. Farmakolojik özelliklerine göre diüretikler günümüzde 4 grupta toplanmaktadır
1- Tiyazidler
- Bendroflumethiazide
- Benzthiazide
- Clopamide
- Chlorthalidone
- Chlorothiazide
- Cyclothiazide
- Hydrochlorothiazide
- Indapamide
- Mefruside
- Metolazone
- Xipamide
2- Loop Diüretikleri
- Furosemide (Lasix®, Desal®)
- Bumetanide
- Ethacrynic acid
- Torsemide
- Azosemide
- Muzolimine
- Piretanide
- Tripamide
K Tutucu Diüretikler
- Amiloride (Moduredc®)
- Triamterene
Aldosteron Reseptör Antagonistleri
- Spironolactone
- Eplerenone
- Canrenone
- Atecanrenon
Adrenerjik Sistem Antagonistleri
Bu grup, sempatik sinir sistemini etkileyerek, sempatikolitik etki yaratan ilaçlardır. Merkezi ve periferik etkililer olmak üzere 2 ana grupta toplanırlar.
A) Merkezi etkili sempatikolitikler
Santral a2 adrenerjik ya da imidazolin (I2) reseptör agonistleridir.
- Clonidine
- Guanfacine
- Guanabenz
- A-methyldopa
santral a2 adrenerjik agonist
- Rilmenidine
- Moxonidine
I2 reseptör agonistleridir. Bu ilaçlar, beyin sapında postsinaptik a2 adrenoreseptörleri ve I2 reseptörleri uyararak vazomotor merkezi deprese ederler. Ayrıca, periferik presinaptik a2 adrenoseptörleri selektif olarak uyararak norepinefrin salınımını inhibe ederler. Sonuçta, sempatik tonusun ve buna paralel olarak periferik damar direncinin düşmesini sağlarlar.
Kalp hızı ve debisi azalırken plazma volümü artar. PRA azalır. Bu grup ilaçların en önemli özelliklerinden biri de, renal kan akımını bozmamasıdır. Diüretikler dışında diğer antihipertansif ilaçlarla etkileşebildiğinden ve yan etkilerinin fazlalığına bağlı (%30) olarak ilacı kullanamama nedeni ile klinik kullanımları oldukça kısıtlı kalmıştır. İmidazolin-2 (I2) agonistleri hariç, bu gruptaki ajanların belirgin sedatif etkileri ve rebound hipertansiyona neden olmaları bu kısıtlamada en önemli faktörler olmuştur.
B) Periferik etkili sempatikolitikler
I- Adrenerjik nöron blokerleri (postganglioner nöron inhibitörleri):
- Guanedrel
- Guanethidin
- Rauwolfia alkaloidleri (rauwolfia serpentina, reserpina)
- Debrisoquine
- Betanidine
gibi ilaçlar periferik sinir uçlarında katekolamin depolarını boşaltarak ya da katekolaminlerin buralardan salınmasını inhibe ederek etki gösterirler. Yarılanma zamanları 2-3 günden 1-2 haftaya kadar değişen sürelerde uzun olan bu ilaçların, guanedrel dışında etkileri geç ve yavaş başlar. Bu sınıf antihipertansifler tüm diğer antihipertansiflere yanıt alınamayan şiddetli refrakter hipertansiyon dışında verilmemelidir. Sık olarak gelişen, ciddi ortostatik hipotansiyon nedeni ile hastaların çoğu tarafından iyi tolere edilmezler. İlaç etkileşimleri çoktur. Periferik damar direncini düşürürken kalp atım sayısını ve debisini azaltırlar. Bunun yanı sıra plazma volümü ve plazma renin aktivitesini arttırırlar. Böbrek kan akımı düşer. Tuz ve su retansiyonuna neden oldukları gibi aritmi ve konvülsiyon eşiğinde düşme, depresyon ve parkinson tablosunda ağırlaşmaya neden olurlar.
II- Ganglion bloke ediciler:
- Hexamethonium
- Mecamylamine
- Pentolinium
- Trimethaphan
’dan oluşan bu ilaçlar sempatik ve parasempatik ganglionlarda nikotinik reseptörleri kompetetif bir mekanizma ile bloke ederek ganglioplejik etki meydana getirirler. Sempatik ve parasempatik sistem inhibe olur. Arteryel ve venöz dilatasyon, hipotansiyon, kalp dakika atım hacminde azalma, taşikardi, idrar retansiyonu, konstipasyon, görme bozuklukları oluşur. Şiddetli ortostatik hipotansiyon, AMİ, ileus gibi önemli yan etkilerin görülmesi nedeni ile pratik hekimlikte kullanılmayan bu ilaçlar arasında günümüzde trimethaphan (arfonad) (iv) acil hipertansiyon tedavisinde yer alır.
III- Adrenerjik reseptör antagonistleri:
Adrenerjik sinir uçlarında reseptör düzeyinde blokaj etki gösterirler. Üç grupta bulunurlar.
A) Alfa adrenerjik reseptör antagonistleri: Damar düz kas hücre membranında yer alan post sinaptik a-adrenerjik reseptörleri bloke ederler. Selektivitelerine göre 2 grubta toplanırlar.
a) Selektif a1 adrenoseptör blokerler
- Prazosin (Minipress)
- Terazosin
- Doxazosin
- Urapidil
b) Nonselektif adrenoseptör blokerler: Hem a1 hem a2 adrenerjik reseptörleri bloke ederler.
- Fentolamin
- Fenoksibenzamin
- Tolazolin
- Dibenamin
- Ergot alkaloidleri
Sonuçta damar düz kaslarında gevşeme, vasodilatasyon ve periferik dirençte düşme sağlarlar. Bu esnada, kalp hızını ve debisini arttırırlar. Plazma volümünde düşme meydana gelir. Plazma renin aktivitesi ve böbrek kan akımı değişmez. Nonselektif a adrenoseptör blokerler a2 reseptörünü de bloke ederler, taşikardi hipertansif atak gibi sempatik aktiviteye ait semptomlara yol açabilirler. Bu grupta bulunan fentolamin, fenoksibenzamin ve tolazalin feokromasitoma tedavisinde kullanılırlar. Selektif a1 adrenoseptör blokerlerin aynı zamanda lipid profili üzerine olumlu etkileri vardır. İlk doz (“first dose”) fenomenine neden olabilirler. Bu nedenle doz titrasyonu yapılmalıdır.
B) b-Adrenerjik reseptör antagonistleri (beta blokerler): Periferik b-adrenerjik reseptörleri, katekolaminler ile yarışmaya dayanan (kompetitif) bir mekanizma ile kapatarak, bloke ederler. Böylece arteryel damar direncini düşürmek suretiyle antihipertansif etkilerini meydana getirirler. Ayrıca, miyokard üzerinde yaptıkları (-) inotrop etki sonucu kalp kontraktilitesini azaltarak kalp hızını ve debisini azaltırlar. Renal renin salınımını inhibe ederler. Merkezi sinir sisteminden sempatik “akış”ı azaltırlar. Bunların yanısıra vasküler dokuda prostaglandin düzeylerini yükseltirler. Barorefleks duyarlılığını arttırırlar. Böbrek kan akımını ve “prejunctional” sempatik inhibisyon yaparak noradrenalin salınımını azaltırlar. İntrensek simpatomimetik aktivitesi pozitif (ISA +) beta blokerler, kalp hızını ve debisini değiştirmezler. Yaşlılarda, siyah ırkta, düşük reninli hipertansiyonlular ve düşük kalp atım hacimli yüksek periferik dirençli hipodinamik hastalarda etkileri oldukça zayıftır. Buna karşılık gençlerde, beyaz ırkta, yüksek ve normal reninli kişilerde, kalp atım hacmi yüksek, periferik direnci hiperdinamik hastalarda çok etkilidirler. Bu ajanlar, yalnız b1 reseptörleri bloke edenler (kardiyoselektif beta blokerler) hem b1 hem de b2 reseptörleri bloke edenler (nonselektif beta blokerler) olarak 2 gruba ayrılır.
| Beta adrenerjik reseptör antagonistleri | ||
| Kardiyoselektif Betablokerler | Nonselektif Betablokerler | |
| ISA (-) | Atenolol | Nadolol |
| Betaxolol | Propranolol | |
| Bisoprolol | Sotalol | |
| Esmalol | Tertalolol | |
| Metoprolol | Timolol | |
| ISA (+) | Acebutolol | Alprenolol |
| Celiprolol | Oxprenolol | |
| Pindolol | ||
C) a+b adrenerjik reseptör antagonistleri (mikst reseptör blokerleri): Bu ajanlar kompetitif olarak hem selektif a1, hem de nonselektif, b1+b2 adrenoseptör blokajı yaparak vasodilatör etki gösteren bir beta bloker grubudur.
- Labetalol (ISA+)
- Bucindolol (ISA-)
- Carvedilol (ISA-)
Renin Angiotensin (RAS) Sistemini Etkileyen İlaçlar
A) ACE inhibitörleri:
Bu grup ajanlar, bir dekapeptid olan angiotensin I’in bir oktapeptid olan angiotensin II (AII) ye dönüşünü katalize eden ACE’i inhibe ederek güçlü bir vazokonstriktör olan AII’nin oluşumunu engellemek suretiyle etki ederler. Bu ilaçlar, aynı zamanda bir kininaz olan ve bradikinini parçalayarak inaktive eden bu enzimi ACE’ i inhibe ederek vazodilatör bir peptid olan bradikinin düzeylerini yükseltirler. Böylece, vazokonstriksiyon önlenir ve vazodilatasyon sonucu periferik damar direnci düşer. Antihipertansif etki meydana gelir. ACE inhibitörleri bunun yanısıra, kalp ve damar düz kas hücrelerinde proliferasyonu ve’’remodeling’’i azaltır. AII’nin aldosteron salınımını uyarıcı etkisi önlenir, natriüretik etki meydana gelir, su ve tuz tutulması azalır. Kaptopril ve lisinopril dışında tüm ACE inhibitörlerinin aktif metabolitleri vardır.
Kimyasal yapılarına göre sınıflandırma
Sülfür içerenler
- Kaptopril
- Alacepril
- Phentiapril
- Pivalopril
- Zofenopril
Karboksil grubu içerenler
- Enalapril
- Perindopril
- Trandolapril
- Ramipril
- Guinapril
- Delapril
- Cilazapril
- Benazepril
- Lisinopril
- Pentopril
Fosforil grubu içerenler
- Fosinopril
ACE inhibitörleri bilateral renal arter stenozu ve böbrek yetersizliğinde azotemi ve hiperpotasemi yapabilirler. Aldosteron ve sempatik “kaçış”a ve aşırı miktarda nitrik oksit (NO) yapımına neden olabilirler. Bu, serbest oksijen radikallerinin artmasına yol açarak endotel harabiyeti meydana getirebilir. Tedavide bir diğer sorun da öksürük ve allerjik reaksiyonlardır.
Halen kullanımda bulunan ACE inhibitörleri şunlardır:
a) Birinci kuşak ACE inhibitörleri – Kaptopril, enalapril
b) İkinci kuşak ACE inhibitörleri – Fosinopril, benazepril, cilazepril, quinapril, trandolapril, perindopril, lisinopril, ramipril
B) Angiotensin II (AII) reseptör antagonistleri (sartanlar):
Angiotensin II hipertansif ve diğer olumsuz etkilerinin çoğunu AT1 reseptörleri aracılığıyla gösterirler. Angiotensin II reseptör antagonistleri AT1 reseptörlerini selektif olarak bloke eden güçlü ve uzun etkili nonpeptid ajanlardır. Losartan, valsartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan’dan oluşan ve sartan ailesi olarak da anılan bu ilaçlar etkilerini, ekstrensek AII dışında, intrensek AII’nin de etkilerini bloke ederek gösterirler. RAS aktivitesini düşürücü etkileri yanısıra sempatikolitik ve antiproliferatif etkileri de vardır. Aldosteron üzerine dolaylı etkileri nedeni natriüresis sağlarlar. Bu ajanlardan losartan’ın ürikozürik etkisi de vardır.
Damar Düz Kasında Etkili İlaçlar
A) Kalsiyum kanal blokerleri:
Bu ilaçlar, damar düz kası ve miyokard hücre membranında adrenerjik (a1, b1) ve angiotensin II tip 1 reseptörlerin uyarılması ile çalışan, voltaja bağımlı L-Tipi yavaş kalsiyum kanallarını inhibe ederler. Damar düz kası ve miyokard hücresine Ca2+ girişini azaltır ve böylece sitosolik Ca2+ düzeyini düşürerek eksitasyon kontraksiyon ikili ilişkisini bozarlar, sonuçta vasodilatasyon meydana gelir. Kalsiyum kanal blokerlerinin düz kas hücresindeki etkisi, venöz yatağa göre arteryel duvarda çok daha fazladır. Meydana gelen arteriyel dilatasyon sonucu periferik direncin azalması kalsiyum kanal blokerlerinin başlıca antihipertansif etki mekanizmalarıdır. Bu ilaçlardan fenilalkilamin ve benzodiyazepin grubunda olanlar kalp hızını ve ritmini etkileyebilirler. Dihidropiridin grubunda olanlar ise kalp debisini arttırabilirler.
Dihidropiridinler
1. Kuşak
Nifedipine
2. Kuşak
- Nifedipine SR
- Felodipine SR
- Nicardipine SR
- Felodipine
- Isradipine
- Nicardipine
- Nisoldipine
- Nitrendipine
3. Kuşak
- Amlodipine
- Lacidipine
Nondihidropiridinler
Fenilalkilaminler
1. Kuşak
Verapamil
2. Kuşak
- Verapamil SR
- Gallopamil
Benzodiyazepinler
1. Kuşak
- Diltiazem
2. Kuşak
- Diltiazem SR
B) Potasyum kanal açıcılar:
Damar düz kas hücre membranında K+ kanallarını açarak hücre içine K+ girişini arttıran, sonuçta hiperpolarizasyon yapan ajanlardır. Aynı zamanda hücreden Ca+2 çıkışını da arttırırlar. Meydana gelen vazodilatasyon periferik direncin düşmesine, neden olur. Çoğu henüz faz III ve IV çalışması halinde olan bu ilaçlar arasında
- Pinacidil
- Nicorandil
- Diazoxide
- Minoxidil sülfat
- Cromakalin
bulunur. Bu grup ajanlar daha çok, diğer ilaçlar ile yanıt alınamayan refrakter ya da habis hipertansiyon tedavisinde kaullanılmaktadır. Diazoxid’in acil hipertansiyon tedavisinde yeri vardır. Refleks taşkardi, su ve tuz tutucu etkileri tedavide sorunlar yaratabilmektedir.
C) Doğrudan damar düz kas gevşeticileri:
- Sodyum nitroprussid
- Hydralazine
- Dihydralazine
den oluşan bu grup ilaçlar, antihipertansif etkilerini doğrudan arteriyoler düz kas gevşemesi yaparak periferik damar direncini düşürmek suretiyle gösterirler. Arteriyoler düz kasları gevşetme mekanizması kesin olarak bilinmeyen bu ajanların endotelden nitrik oksit salgılanmasını arttırarak ya da K+ kanallarını açarak hiperpolarizasyon meydana getirmek suretiyle etki gösterdiği sanılmaktadır. Bu ilaçlar aynı zamanda baroreseptörleri uyararak kalp hızını ve debisini arttırırlar, katekolamin salınımına yol açarlar. Plazma volümü, plazma renin aktivitesi ve böbrek kan akımını arttırırlar. Su ve tuz retansiyonuna neden olurlar. Bu nedenle beta blokerler, ya da santral alfa agonistler ve diüretikler ile kombinasyon tedavisi biçiminde kullanılabilirler. Diğer antihipertansiflere dirençli (refrakter) hipertansiyonda, habis ve acil hipertansiyonda intravenöz olarak kullanılmaktadır.
5- Yeni Geliştirilmekte Olan İlaçlar
Neutral endopeptidase (NEP) inhibitörleri
- Sinorphan
- Thiorphan
- Omapatrilat
Endotelin I reseptör antagonistleri
- Bosentan
- Phosphoramidon
Renin inhibitörleri
- Pepstatin
- Norstatin
- Difluorostatin
- Cylostatin
Serotonin antagonistleri, vasopressin antagonistleri, adrenomedullin ve adenosin henüz klinik tedaviye girmemiş, geliştirilmekte olan antihipertansif ajanlar olarak sayılabilir.
Kombinasyonlar
- ACE inhibitörleri + tiyazid diüretikleri (monopril plus, coversyl plus, vb)
- Anjiyotensin 2 reseptör blokerleri + tiyazid diüretikleri veya potasyum tutucu diüretikler (karvezide, co-diovan, vb)
- Beta blokerler + tiyazid diüretikleri (tenoretic vb)
- Tiyazid diüretikleri + potasyum tutucu diüretikler
- Kalsiyum kanal blokerleri + ACE inhibitörleri
