Ampisilin/sulbaktam, ampisilin ile sulbaktam adlı bir β-laktamaz inhibitörünü içeren bir antibiyotik kombinasyonudur. Bu ilaç, ampisiline karşı direnç geliştiren bakterilere karşı daha geniş bir etki sağlar. Ampisilin, bir β-laktam antibiyotiktir ve bakterilerin hücre duvarlarını hedef alarak onları öldürür. Ancak bazı bakteriler, β-laktamaz adı verilen enzimler üreterek ampisilini parçalayabilir ve etkisiz hale getirebilir. Sulbaktam, bu enzimleri inhibe ederek ampisilinin etkinliğini artırır. Sulbaktam oral uygulamadan sonra zayıf bir şekilde emilir bu yüzden daha çok İM ve İV tercih edilir.
Etki Başlangıcı: 15 dk
Etki süresi: 12 saat
Yarılanma Ömrü (t½): 1 saat
Antidot: Yok
Metabolizma: Dokularda Penisilinaz
Atılım: Böbrek
- Alfasid® 250 mg İ.M./ İ.V. Enjektabl Toz İçeren Flakon
- Alfasid® 500 mg İ.M./ İ.V. Enjektabl Toz İçeren Flakon
- Alfasid® 1.0 g İ.M./ İ.V. Enjektabl Toz İçeren Flakon
- Duocid® 2.0 g İ.M./ İ.V. Enjektabl Toz İçeren Flakon
Eşdeğer Dozlar (mg) (mg) (flakon) miktarı (mİ)
| İlaç | Toplam Doz (mg) | Ampisilin (mg) | Sulbaktam (mg) | Lidokain Miktarı (ml) |
| Alfasid® 250 mg | 375 | 250 | 125 | 0,8 |
| Alfasid® 500 mg | 750 | 500 | 250 | 1,6 |
| Alfasid® 1.0 g | 1500 | 1000 | 500 | 3,2 |
| Duocid® 2.0 g | 3000 | 2000 | 1000 | 6,4 |
Ampisilin bir β-laktam antimikrobiyal ilaçken, sulbaktam bir β-laktamaz inhibitörüdür. Ampisilin ve sulbaktam kombinasyonu, ampisiline dirençli bakteriyel suşlara karşı sinerji göstererek daha geniş bir etki alanı sağlar. Ampisilin/sulbaktama duyarlı bakteriler arasında Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Acinetobacter, Klebsiella, Staphylococcus aureus, Enterobacter ve anaerob bakteriler bulunmaktadır. Bu ilaç kombinasyonu, ampisiline bir β-laktamaz inhibitörü ekleyerek dirençli bakterilere karşı etkinliği artırır.
Ampisilin bir β-laktam antimikrobiyal iken, sulbaktam bir β-laktamaz inhibitörüdür.
Ampisilinin Mekanizması:
Diğer β-laktam antimikrobiyaller gibi, ampisilinin duyarlı organizmalar üzerindeki etkisi iki aşamalı bir süreç olarak değerlendirilebilir. İlk adımda, ilaç, hücre zarına bağlı penisilin bağlayıcı proteinler (PBP’ler) olarak bilinen birincil reseptörlere bağlanır. Bu proteinler, hücre duvarı peptidoglikanının morfogenetik oluşumunda ve hücre döngüsü ile ilgili süreçlerde kritik bir rol oynar. Sonuç olarak, bağlı antimikrobiyaller tarafından PBP’lerin inaktive edilmesi, işlevlerinin hemen durmasına yol açar.
İkinci aşamada, bu reseptör-ligand etkileşiminden kaynaklanan fizyolojik etkiler devreye girer. PBP’ler, hücre duvarındaki peptidoglikan sentezinin son aşamalarında rol oynar. Peptidoglikan, hücre duvarının bütünlüğünü korumak için önemlidir; bu yapının bozulması, hücrenin hipotonik ortamda lizisine ve nihai olarak hücre ölümüne yol açar.
Sulbaktamın Mekanizması:
Bakterilerin ilaç direnci geliştirmesi açısından β-laktamaz üretimi kritik bir öneme sahiptir. Ampisilin/sulbaktam gibi β-laktamların β-laktamaz inhibitörleri ile kombinasyonları, β-laktamazlar tarafından hidrolize edilmesini engelleyerek bu ilaçların etki spektrumunu genişletir.
Direnç Mekanizması:
Bir çalışma, A. baumannii suşlarında PBP-3 mutasyonlarına sahip olanların sulbaktama karşı yüksek seviyelerde direnç gösterdiğini ortaya koymuştur. Buna karşın, hücre duvarı metabolizması veya stres yanıtı genlerinde mutasyonları olan suşlar sulbaktama karşı daha düşük direnç sergilemiştir.
Farmakokinetik:
- Emilim: 15 dakikalık intravenöz (IV) infüzyondan sonra ampisilin ve sulbaktamın pik serum konsantrasyonlarına ulaşılır. Ampisilin için kararlı durumda dağılım hacmi 14.2 ila 15.1 L arasında, sulbaktam için ise 12.2 ila 16.3 L arasında değişmektedir. Meninkslerin iltihaplı olduğu durumlarda ampisilin ve sulbaktamın beyin-omurilik sıvısına (BOS) penetrasyonu artar.
- Dağılım: Ampisilin ve sulbaktam, hücre dışı sıvılar ve dokularda geniş bir dağılım gösterir. Ampisilinin yaklaşık %28’i insan serum proteinlerine geri dönüşümlü olarak bağlanırken, sulbaktam %38 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Ampisilin için kararlı durumda dağılım hacmi 14.2 ila 15.1 L, sulbaktam için ise 12.2 ila 16.3 L’dir.
- Metabolizma: Ampisilin, penisilloik asit ve diğer metabolitlerin oluşumuna yol açan penisilinaz tarafından metabolize edilir.
- Eliminasyon: Ampisilin ve sulbaktam, esas olarak idrar yoluyla glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon ile atılır. Sağlıklı bireylerde ampisilin ve sulbaktamın yarı ömrü yaklaşık 1 saattir.
FDA Onaylı Endikasyonlar:
ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), aşağıda belirtilen ve duyarlı bakteriler tarafından oluşturulan koşulların tedavisi için ampisilin ve sulbaktam kombinasyonunu onaylamıştır:
- Cilt ve cilt yapısı enfeksiyonları: Ampisilin/sulbaktam kombinasyonu, cilt enfeksiyonlarının tedavisinde, hastaların intravenöz (IV) uyuşturucu kullanım geçmişine bakılmaksızın, üçüncü kuşak sefalosporinler ile karşılaştırılabilir bir etki gösterir.
- İntra-abdominal enfeksiyonlar: Ampisilin/sulbaktam kombinasyonu, hafif ila orta şiddette topluluk kökenli intra-abdominal enfeksiyonlar için önerilmektedir. Ancak, daha ciddi enfeksiyonlarda, fakültatif ve gram-negatif aerobik bakterilere karşı daha geniş kapsamlı tedavi gerektiğinde, karbapenem ve vankomisin gibi kombinasyon antimkrobiyallerin kullanılması gerekebilir.
- Jinekolojik enfeksiyonlar: Pelvik inflamatuar hastalık, cinsel yolla bulaşan organizmalardan (Neisseria gonorrhoeae veya Chlamydia trachomatis) ya da anaerobik vajinal floradan kaynaklanır. İlk basamak tedavi genellikle sefoksitin veya sefotetan ile doksisiklin ya da klindamisin ile gentamisin artı doksisiklin içerir. Ampisilin/sulbaktam kombinasyonu, karşılaştırılabilir bir etkinlik gösterir ve jinekolojik enfeksiyonlar için önemli bir alternatif tedavi rejimidir.
Endikasyon Dışı Kullanımlar:
- Alt solunum yolu enfeksiyonları: Alt solunum yolu enfeksiyonlarının tedavisinde, ampisilin/sulbaktam, üçüncü kuşak sefalosporinler (sefuroksim ve sefotaksim), ikinci kuşak sefalosporin (sefoksitin), mezlosilin ve imipenem/silastatin ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir etki gösterir. Fark klinik olarak anlamlı olmasa da, ampisilin/sulbaktamın olumlu bir performans sunduğu belirtilmiştir.
- Aspirasyon pnömonisi: Kadowaki ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, ampisilin/sulbaktam, klindamisin ve imipenem/silastatinin etkinliği karşılaştırılmıştır. Ampisilin/sulbaktamın kür oranları imipenem/silastatin ile karşılaştırılabilir bulunmuş, ancak klindamisin daha düşük maliyetli bir seçenek olmuştur.
- Diyabetik ayak enfeksiyonları: Ampisilin/sulbaktam, imipenem/silastatin ve piperasilin/tazobaktam ile karşılaştırıldığında eşdeğer bir etki göstermektedir. Ancak, piperasilin/tazobaktam daha geniş bir kapsama sahiptir ve en yaygın izole edilen gram-negatif bakteri Pseudomonas aeruginosa olmuştur.
- Pediatrik enfeksiyonlar: Pediatrik popülasyonda, ampisilin/sulbaktam epiglottit, periorbital enfeksiyonlar, akut fulminan meningokoksemi ve sepsis yönetimi gibi durumlar için endikedir.
- Yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) Acinetobacter baumannii enfeksiyonları: Ampisilin/sulbaktam, çoklu ilaç dirençli A. baumannii enfeksiyonlarında etkili ve güvenlidir.
- Endokardit: Ampisilin, aminoglikozitlerle kombine edilerek, Enterococcus tarafından oluşturulan enfeksiyonların tedavisinde kullanılabilir.
- Çene osteonekrozu (ONJ): Ampisilin/sulbaktam, ONJ’nin Streptococcus ve Staphylococcus kaynaklı formlarına karşı etkili olmuştur, bu bakteriler genellikle ONJ’nin biyofilminde bulunur.
Literatür taraması, ampisilin/sulbaktamın enfeksiyöz pulmoner arter pseudoanevrizmalarının yönetiminde faydalı olabileceğini göstermektedir.
Ampisilin/sulbaktam oral yolla yeterince emilmediği için klinikte daha çok İM ve İV formu kullanılır. İntravenöz (IV) formülasyonlarda, doku ve sıvılara penetrasyonu şu bölgeleri içerir:
- İntraperitoneal sıvı (%60)
- Miyometrium (%64)
- Balgam (%12 ila %14)
- Beyin-omurilik sıvısı (BOS) (%11 ila %14).
Yetişkin Dozajı ve Uygulama:
Ampisilin/sulbaktam intramüsküler (IM) veya IV yollarla uygulanabilir.
İM: Kutu içerisinden çıkan toz flakon yine kutu içerisinden çıkan lidokainli su ile sulandırılır ve soluk sarı berrak bir çözelti edilir. Bu çözelti derin intramuskuler derin kas içi enjeksiyon yoluyla uygulanır. Bu İM için hazırlanan içerisinde lidokain barındıran çözelti asla damar içine uygulanmamalıdır. Hazırlana çözelti sonraki 1 saat içinde derin intramüsküler enjeksiyonla verilmelidir.
İV: Kutu içerisinden çıkan toz flakon steril izotonik ile sulandırılır ve soluk sarı berrak bir çözelti edilir Bu çözelti 100 ml izotonik içerisine konulur ve en az 10 ila 15 dakikada yavaş enjeksiyonla veya 15 ila 30 dakikada IV infüzyon olarak uygulanır.
Dozaj:
Ampisilin/sulbaktam için önerilen yetişkin dozu 1.5 g (1 g ampisilin + 0.5 g sulbaktam) ila 3 g (2 g ampisilin + 1 g sulbaktam) her 6 saatte bir olup, sulbaktamın toplam dozu günde 4 gramı geçmemelidir.
2022’de Amerika Enfeksiyon Hastalıkları Derneği (IDSA) tarafından yayınlanan kılavuzlar, karbapenem dirençli A. baumannii (CRAB) tarafından neden olunan enfeksiyonlar için 9 g ampisilin/sulbaktamın IV olarak her 8 saatte bir 4 saatlik infüzyonla uygulanmasını önermektedir. CRAB organizmalarının ampisilin/sulbaktama duyarlı olduğu hafif enfeksiyon vakalarında, önerilen doz IV yolla her 4 saatte bir 3 g’dır. CRAB suşlarının ampisilin/sulbaktama duyarsız olduğu durumlarda bile, sulbaktamın değiştirilmiş PBP hedeflerini doyurma potansiyeli nedeniyle bu kombinasyon hala geçerli bir tedavi seçeneği olabilir.
Pediatrik Dozajı ve Uygulama:
Pediyatrik hastalarda ampisilin/sulbaktam, yaş ve vücut ağırlığına göre dozaj ayarlaması ile uygulanır ve özellikle yenidoğanlar ve prematüre bebekler için dikkatli olunmalıdır.
- 1 yaş ve üstü çocuklar için: 50 mg/kg her 6 saatte bir eşit bölünmüş dozlar halinde IV infüzyon yoluyla uygulanan vücut ağırlığının kilogramı başına 300 mg/kg/gün’dür. Gelişmemiş idrar sistemlerine sahip olmaları nedeniyle, 1 haftadan küçük yenidoğanlara ve prematüre bebeklere ampisilin/sulbaktam uygulanırken dikkatli olunmalıdır.
- 40 kg veya daha fazla vücut ağırlığına sahip pediyatrik hastalar için dozaj önerileri, yetişkin hastalar için olanlarla aynıdır (373-750 mg doz).
- IV tedavi süresi rutin olarak 14 günü aşmamalıdır.
- Ampisilin/sulbaktamın farmakokinetiği pediyatrik popülasyonda yetişkinlere göre tutarlı kalmaktadır.
Özel Hasta Popülasyonları:
- Karaciğer yetmezliği: Doz ayarlaması önerilmemektedir.
- Böbrek yetmezliği: Ampisilin/sulbaktam esas olarak böbrek yoluyla atıldığından, böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarda yarı ömür artar.
- Kreatinin klerensi 30 mL/dakikayı aşıyorsa, ampisilin/sulbaktam için önerilen doz her 6 saatte bir 1.5 ila 3 g olup, doz ayarlaması gerekmez.
- Kreatinin klerensi 15 ila 29 mL/dakika arasındaysa, önerilen doz her 12 saatte bir 1.5 ila 3 g’dır.
- Kreatinin klerensi 15 mL/dakikanın altındaysa, önerilen doz günde bir kez 1.5 ila 3 g’dır.
Ampisilin ve sulbaktam eliminasyon kinetiği böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarda benzer şekilde etkilenir; bu nedenle, belirli bir böbrek fonksiyon seviyesinde ampisilin ve sulbaktam oranı sabit kalacaktır.
- Yaşlı hastalar: Ürün etiketlemesi, yaşlı bireylerde ampisilin/sulbaktam kullanımına yönelik spesifik dozaj önerileri sunmamaktadır. Bu nedenle, dozaj böbrek fonksiyonuna göre belirlenmelidir.
- Aşırı Duyarlılık: Ampisilin/sulbaktam tedavisi sırasında ciddi ve hayatı tehdit eden anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir. Anafilaksi parenteral tedavi sonrasında daha yaygın olsa da, oral uygulamadan sonra da meydana gelebilir. Ayrıca, daha önce penisilin aşırı duyarlılığı ve/veya birden fazla alerjene karşı reaksiyon öyküsü olan hastalarda anafilaksi riski daha yüksektir. Bu nedenle, tedaviye başlamadan önce sefalosporinlere, alerjenlere veya penisiline karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları hakkında kapsamlı bir sorgulama yapılması önemlidir. Aşırı duyarlılık reaksiyonu durumunda, klinisyenler tedaviyi derhal kesmeli ve alternatif bir tedaviye başlamalıdır. Anafilaktoid reaksiyonlar, oksijen, epinefrin, steroidler ve gerektiğinde entübasyon dahil olmak üzere hava yolu yönetimi ile acil tedavi gerektirir.
- Clostridioides difficile Enfeksiyonu: Antibakteriyel tedavi, bağırsak florasını bozarak C difficile’nin aşırı çoğalmasına yol açabilir. CDAD (C difficile ile ilişkili diyare), neredeyse tüm antibakteriyel ajanların kullanımı sırasında, özellikle ampisilin ile ortaya çıkabilir. CDAD’nin ciddiyeti, hafif diyareden fulminan kolite kadar değişebilir. Hiper-toksin üreten C difficile suşları, önerilen antimikrobiyal tedaviye dirençli olduklarından daha yüksek morbidite ve mortaliteye neden olur ve kolektomi gerekebilir. Bu nedenle, antibakteriyel kullanım sonrası ishal gelişen tüm hastalarda CDAD düşünülmelidir. İyi bir tıbbi geçmiş almak önemlidir, çünkü bu durumun antibakteriyel ajanların verilmesinden 2 ay sonra bile rapor edildiği bildirilmektedir. Eğer CDAD doğrulanırsa, organizmaya yönelik olmayan mevcut antimikrobiyal tedavinin kesilmesi gerekebilir. Sıvı ve elektrolit dengesinin sağlanması, protein takviyesi, C difficile’ye uygun antimikrobiyal rejimin seçilmesi ve gerektiğinde cerrahi değerlendirme düşünülmelidir.
- Eşlik Eden Enfeksiyöz Mononükleozis Enfeksiyonu: Ampisilin/sulbaktam tedavisine başlanan enfeksiyöz mononükleozis tanısı almış birçok hastada döküntü gelişir. İdeal olarak, döküntü ampisilin/sulbaktam tedavisinin başlamasından 7 ila 10 gün sonra ortaya çıkar ve ilacın kesilmesinden birkaç gün ile bir hafta sonra devam eder. Çoğu durumda, döküntü makülopapüler, genelleşmiş ve kaşıntılıdır. Bu nedenle, bu hastalarda ampisilin/sulbaktam kullanılması önerilmez. Bu hastaların penisiline karşı gerçek alerjik durumu bilinmemektedir.
- Hepatik Disfonksiyon: Ampisilin tekrar alındığında, ilaca bağlı karaciğer hasarının (DILI) nüksetmesine neden olabileceğinden, aminopenisilin kaynaklı hepatit öyküsü olan hastalarda ampisilin kullanımından kaçınılması önerilir.
- Lokal advers reaksiyonlar: Bu reaksiyonlar, IM veya IV enjeksiyon bölgesinde ağrı ve tromboflebit içerebilir.
- Gastrointestinal advers ilaç reaksiyonları: Bu ilaç reaksiyonları stomatit, bulantı ve kusma, psödomembranöz kolit, enterokolit ve siyah tüylü dil gibi reaksiyonları içerebilir.
- Aşırı duyarlılık reaksiyonları: Bu reaksiyonlar, sık görülen cilt döküntüleri ve ürtiker şeklinde kendini gösterebilir. Ayrıca, eritema multiforme ve eksfoliyatif dermatit vakaları da belgelenmiştir. En ciddi komplikasyon ise parenteral form ile ilişkili olan ve hızlı tedavi gerektiren anafilaksidir.
- Hepatotoksisite: Hepatotoksisite, genellikle bebeklerde gözlenen, serum glutamik oksaloasetik transaminaz (SGOT) seviyesinde orta dereceli bir artışla kendini gösterebilir ve bunun önemi bilinmemektedir. Ayrıca, normalden büyük dozlar alan kişilerde tekrarlanan intramüsküler enjeksiyonlarla hafif ve geçici artışlar gözlemlenmiştir. Kan dolaşımında gözlenen SGOT veya aspartat aminotransferaz artışlarının kaynağı karaciğer olmayabilir; bunlar enjeksiyon bölgesinden salınabilir.
- Hematolojik-lenfatik sistem reaksiyonları: Bu reaksiyonlar, bir aşırı duyarlılık fenomenine bağlı olup, tedavi kesildikten sonra genellikle geri dönüşlüdür. Hemolitik anemi, trombositopeni, eozinofili, trombositopenik purpura ve agranülositoz gibi reaksiyonlar görülebilir.
- Nörolojik advers ilaç reaksiyonları: Bu reaksiyonlar baş ağrısı ve nöbetleri içerebilir.
- Fırsatçı enfeksiyonlar: Bu enfeksiyonlar, Clostridium difficile ile ilişkili diyare (CDAD) ve mantar enfeksiyonları gibi süperenfeksiyonlar şeklinde ortaya çıkabilir. Bu durumlarda, tedavinin kesilmesi ve uygun alternatif tedaviye geçilmesi gereklidir.
- Ampisilin ve gentamisin aynı IV tüpünde karıştırılmamalıdır
- Sistemik antibiyotik tedavisi sırasında kolera aşısının uygulanması önerilmez, çünkü bu durum aşının etkinliğini azaltabilir.
- Mesane kanseri hastalarında, uzun süreli antibiyotik tedavisiyle birlikte intravezikal BCG’nin eş zamanlı kullanımı hastalığın nüksü ve sonuçları üzerinde olumsuz etki yapar. Aynı anda kullanılmamalıdır.
- Allopurinol ile birlikte ampisilin kullanımı, Stevens-Johnson sendromu riskini artırır.
- Ampisilin bakterisidal bir ilaçtır ve bakterisidal ilaçların bakteriyostatik ilaçlar (doksisiklin gibi) ile birlikte kullanımı genellikle önerilmez.
Gebelik kategorisi: A
Amerikan Kadın Doğum ve Jinekologlar Koleji (ACOG), 34 hafta altındaki erken doğum öncesi membran rüptürü olan hastalarda, grup B streptokokal perinatal enfeksiyonu önlemek amacıyla IV ampisilin ve eritromisin kullanımını önermektedir.
Klinik veriler, ampisilin/sulbaktamın anne sütünde düşük seviyelerde bulunduğunu ve emzirilen bebeklerde olumsuz etkilere neden olması beklenmediğini göstermektedir. Ancak, bebeğin gastrointestinal florasının bozulması sonucu ishal veya pamukçuk görülebilir. Genel olarak, ampisilin/sulbaktam emziren anneler için kabul edilebilir bir ilaçtır.
Doz Aşımının Belirtileri ve Semptomları
Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda, azalmış klirens nedeniyle doz aşımı riski artar. Yüksek ampisilin düzeylerinin beyin omurilik sıvısına (BOS) ulaşması durumunda nörolojik advers reaksiyonlar, özellikle konvülsiyonlar meydana gelebilir.
Doz Aşımının Yönetimi
Doz aşımı durumunda, ampisilin/sulbaktam tedavisi derhal durdurulmalı, semptomatik tedavi uygulanmalı ve destekleyici bakım sağlanmalıdır. Şiddetli doz aşımı durumlarında, ampisilini dolaşımdan uzaklaştırmak için hemodiyaliz başlatılmalıdır, çünkü sulbaktamın moleküler ağırlığı ve protein bağlanma derecesi hemodiyalizle uyumludur. Ampisiline bağlı immünaljerjik hepatitin alerjik belirtilerini yönetmek için kortikosteroidler kullanılabilir.
- Alfasid® 250 mg İ.M./ İ.V. Enjektabl Toz İçeren Flakon
- Alfasid® 500 mg İ.M./ İ.V. Enjektabl Toz İçeren Flakon
- Alfasid® 1.0 g İ.M./ İ.V. Enjektabl Toz İçeren Flakon
- Duocid® 2.0 g İ.M./ İ.V. Enjektabl Toz İçeren Flakon
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK526117/
- https://go.drugbank.com/drugs/DB09324
- https://pdf.ilacprospektusu.com/3277-duocid-2-g-im-iv-flakon-kt.pdf
