Herediter Sferositoz (Kalıtsal Sferositoz), anormal kırmızı kan hücresi zarına bağlı hemolitik aneminin en yaygın nedenlerinden biri olan ve eritrosit zar proteinlerindeki kalıtsal mutasyonlardan kaynaklanan genetik bir hastalıktır. Bu durum, eritrositlerin normal bikonkav şekillerini koruyamayıp sferik bir yapıya dönüşmesine neden olur. Sferositler, dalak tarafından hızla yıkılarak anemi, sarılık ve splenomegali gibi klinik bulguların ortaya çıkmasına yol açar.
Bu hastalığın klinik belirtileri, şiddetine bağlı olarak değişiklik gösterir. Herediter Sferositoz, genellikle otozomal dominant bir kalıtım paterni sergiler; ancak otozomal resesif kalıtım ve de novo mutasyonlar da nadiren görülebilir. HS, farklı yaş gruplarında değişen şiddette semptomlarla seyredebilir ve yenidoğanlarda hiperbilirubinemi, çocuklarda tekrarlayan karın ağrısı, anemi ve splenomegali gibi bulgularla ortaya çıkabilir.
Kalıtsal sferositoz, genetik ve hematoloji bilim dallarının kesişim noktasında yer alan önemli bir araştırma ve tedavi alanı olup, hem tanı hem de tedavi açısından multidisipliner bir yaklaşım gerektirir.
Normal eritrositler bikonkav bir şekle sahiptir ve nispeten yüksek bir plastisiteye sahiptir. Zarları, sitoskeletene yapışan ve normal bikonkav şekli sağlayan proteinlerle birlikte bir lipid çift tabakasından oluşur. Bu yapı, optimum yüzey/hacim oranını sağlar, yeterli esneklik kazandırır, yapısal bütünlüğü korur ve uygun iyon geçirgenliği sunar. Bu şekil sayesinde, normal eritrositler, damar içi ortamda ozmolarite değişiklikleri ve diğer değişikliklere tampon oluşturabilir.
Kalıtsal sferositoz, sitoskeleton ile lipid çift tabaka arasındaki uygun yapışmayı sağlayan proteinlerden bir veya daha fazlasının eksikliği nedeniyle oluşur. Hücresel yüzey, sitoskeleton tarafından yeterince desteklenemediği için hücre, yüzey-hacim oranını azaltan anormal bir küre şekli alır. Anormal kırmızı kan hücresi zarı daha yüksek bir gerilime sahip olduğundan, yapısı daha kırılgan hale gelir ve ozmolarite azalması gibi damar içi ortam dengesizliklerine tampon oluşturamaz.
Sferositler ayrıca anormal iyon geçirgenliğine sahiptir, bu da sodyumun hücre içine artan bir şekilde girmesine neden olur. Bu durum, hücre içi sodyum artışını telafi etmek için Na/K pompasının aktivitesini artırır ve ATP gereksinimlerini yükseltir. Bu bozukluklar, eritrosit zarında şekil ve dayanıklılık kaybına yol açar.
Zardaki Yapısal Proteinlerin Rolü:
- Spektrin, ankirin, band 3 ve protein 4.2 gibi hücre zarı proteinlerinde meydana gelen yapısal hasarlar, zardaki lipit içeriğinin kaybına neden olur.
- Bu durum, eritrositlerde yüzey-hacim ilişkisinin bozulmasına yol açar.
Eritrosit Şeklindeki Değişiklikler:
- Normalde esnek olan eritrosit zarı, bu proteinlerin hasarı nedeniyle bikonkav şekillerini koruyamazlar ve küresel bir şekil alır.
- Küresel şekil, zarı gerilmeye dayanıksız hale getirir:
- Zar kırılganlığı artar.
- Ozmotik direnç azalır.
Dalakta Yıkım:
- Sferositik ve kırılgan hale gelen eritrositler, dalak sinüzoidlerinde bulunan asidik ve anoksik ortamda tutulur.
- Bu ortamda eritrositler hızla yıkılır, bu da hemolitik anemi tablosunun ortaya çıkmasına neden olur.
Bu durum, dalakta eritrositlerin erken yıkımına ve sonuçta anemi, sarılık ve splenomegali gibi klinik bulguların ortaya çıkmasına yol açar. Hastalığın klinik belirtileri, genetik mutasyonun türüne ve hastalığın şiddetine bağlı olarak değişiklik gösterebilir.
Kalıtsal sferositoz, en yaygın genetik hemolitik hastalıktır. Kuzey Avrupa ve Kuzey Amerika’da daha sık görülmekle birlikte, çeşitli ırksal popülasyonlarda da görülebilir. Her 2000 bireyden 1’inde teşhis edilir, ancak önemli sayıda asemptomatik vaka teşhis edilmeden kalabilir.
Kalıtsal sferositozlu hastaların çoğunda aile öyküsü vardır. Bu hastalık,
- Splenomegali
- Anemi
- Hiperbilirubinemi
ile başvuran herhangi bir çocukta düşünülmelidir.
Hastalar ayrıca genellikle aile öyküsü pozitif olan, nedeni belirlenemeyen asemptomatik safra taşı ile de başvurabilirler.
Yenidoğanlarda sarılık, anemi ve splenomegali ile karakterize klasik triad nadirdir. Bu popülasyonda en yaygın bulgu sarılıktır. Bu nedenle, nedeni bilinmeyen hiperbilirubinemiye sahip yenidoğanlarda kalıtsal sferositoz düşünülmelidir. Ayrıca, yenidoğanlarda sferositler daha az sıklıkla görülür ve genellikle daha büyük bebeklerde veya yetişkinlerde mevcut olan hemoliz belirteçleri daha az belirgin olabilir.
Kalıtsal sferositoza sahip çoğu yenidoğanda olumlu bir aile öyküsü bulunur; bu durum, nedeni bilinmeyen sarılığı olan hastaların tanısal değerlendirilmesinde şüpheyi artırmalı ve tanıya yönelik çalışmaları kolaylaştırmalıdır.
Kalıtsal sferositoz, geniş bir şiddet spektrumuna sahiptir ve hastalar farklı klinik seyirler gösterebilir. Anemi şiddeti, hemoglobin düzeyine göre kategorize edilir:
- Ağır: Hemoglobin < 8 g/dL.
- Orta: Hemoglobin 8-10 g/dL.
- Hafif:
- Kadınlarda hemoglobin 10-11.5 g/dL.
- Erkeklerde hemoglobin 10-13.5 g/dL.
Acil Başvuru Nedenleri
- Yenidoğan ve Bebeklik Dönemi: Hiperbilirubinemi (sarılık) sık görülen ilk belirtilerdendir.
- Erken Çocukluk Dönemi (3-10 yaş): Tekrarlayan karın ağrısı ve splenomegali daha belirgin hale gelir. Bu yaş grubunda safra taşları da ortaya çıkabilir.
- Adolesan ve Gençlik: Komplikasyonlar, özellikle kolelitiazis, daha yaygın olabilir.
Herediter sferositoz klinik olarak üç gruba ayrılır:
- Hafif HS:
- Olguların %20-30’unda görülür.
- Anemi genellikle görülmez.
- Orta dereceli dalak büyüklüğü ve sarılık dikkat çeker.
- Tanı genellikle adolesan ve erişkin yaşlarda konur.
- Orta HS:
- Olguların %60-75’inde görülür.
- Anemi ve sarılık ön plandadır.
- Tanı genellikle çocukluk çağında konur.
- Ağır HS:
- Olguların %5’inde görülür.
- Belirgin hemoliz, anemi, sarılık ve dalak büyüklüğü mevcuttur.
- Düzenli olarak eritrosit süspansiyonu transfüzyonu gerektirir.
Bu sınıflama, hastalığın ciddiyetini değerlendirmede ve tedavi yönetiminde rehberlik sağlar.
Klinik sınıflama
- Taşıyıcı:
- Hemoglobin (g/dl): Normal
- Retikülosit (%): 1-3
- Bilirubin (mg/dl): 0-1
- Periferik Yayma: Normal
- Genetik Geçiş: Heterozigot
- Ozmotik Frajilite (Taze Kan): Normal
- Ozmotik Frajilite (İnkubasyonlu): Hafif artmış
- Spektrin Miktarı (%): Normal
- Hafif HS:
- Hemoglobin (g/dl): 11-14
- Retikülosit (%): 3-8
- Bilirubin (mg/dl): 1-2
- Periferik Yayma: Az sayıda sferosit
- Genetik Geçiş: Otozomal dominant veya yeni mutasyon
- Ozmotik Frajilite (Taze Kan): Normal veya hafifçe artmış
- Ozmotik Frajilite (İnkubasyonlu): Belirgin artmış
- Spektrin Miktarı (%): 80-100
- Orta Şiddette HS:
- Hemoglobin (g/dl): 7-10
- Retikülosit (%): ≥8-10
- Bilirubin (mg/dl): 2-3
- Periferik Yayma: Belirgin sferositoz
- Genetik Geçiş: Otozomal dominant veya yeni mutasyon
- Ozmotik Frajilite (Taze Kan): Artmış
- Ozmotik Frajilite (İnkubasyonlu): Belirgin artmış
- Spektrin Miktarı (%): 60-80
- Ağır HS:
- Hemoglobin (g/dl): ≤6
- Retikülosit (%): ≥10
- Bilirubin (mg/dl): >3
- Periferik Yayma: Sferositoz ve poikilositoz
- Genetik Geçiş: Otozomal resesif
- Ozmotik Frajilite (Taze Kan): Çok artmış ve eğride kuyruk
- Ozmotik Frajilite (İnkubasyonlu): Çok belirgin artmış
- Spektrin Miktarı (%): <50
Bu sınıflama, herediter sferositozun farklı şiddet seviyelerini hem laboratuvar hem de genetik özellikler açısından detaylandırarak tanı ve tedavi süreçlerine rehberlik eder.
Herediter sferositoz tanısı düşünülürken, periferik yaymada sferosit görülebilen ve benzer klinik tablolar oluşturabilen diğer durumlar da ayırıcı tanıda değerlendirilmelidir.
Otoimmün hemolitik anemi (AIHA), hemolizin yaygın bir nedenidir ve genellikle erişkin hastalarda görülür. Ancak elliptositozdan farklı olarak, AIHA’lı hastalar genellikle Coombs testinde pozitif sonuç verir ve bu hastalık genellikle pozitif bir aile öyküsü ile ilişkili değildir.
Sferosit Oluşumuna Yol Açan Durumlar:
- İmmün Hemolitik Anemiler (Coombs testinde pozitif )
- Ağır Yanık ve Termal Hasarlar
- Klostridial Sepsis
- Hemolitik Transfüzyon Reaksiyonları
- Herediter Piropoikilositoz
- Ciddi Hipofosfatemi
- ABO Uyuşmazlığı
Diğer Kalıtsal ve Edinsel Durumlar:
- Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz (G6PD) eksikliği
- Piruvat kinaz eksikliği
- Diseritropoez
- Dengesiz Hemoglobinler
- Hipersplenizme Yol Açan Kalıtsal Hemolitik Anemiler (elliptositoz ve varyantları, kalıtsal stomatositoz, piropoikilositoz ve ovalositoz gibi diğer kırmızı kan hücresi bozuklukları)
Bu koşulların varlığı, herediter sferositozun tanısını zorlaştırabileceğinden, klinik bulgular, aile öyküsü ve ileri tanısal testlerle ayırıcı tanı yapılması önemlidir.
Tedavi, yaşam kalitesini artırmaya, kalıtsal sferositozun komplikasyonlarını önlemeye ve var olan komplikasyonları uygun şekilde tedavi etmeye odaklanır. Pediatrik popülasyonda hemoglobin genellikle 7-8 g/dL’nin üzerinde tutulur; ancak yenidoğanlar için kan transfüzyonu gerektiren hemoglobin eşiği konusunda net bir görüş birliği yoktur. Yenidoğanlarda transfüzyon kararı, hemodinamik stabilite ve hemoliz derecesine odaklanır.
Önceki bir çalışma, eritropoietin tedavisinin, kalıtsal sferositozlu çoğu bebekte hemoglobin seviyelerini artırmak ve kırmızı kan hücresi transfüzyonu ihtiyacını azaltmak için faydalı olduğunu göstermiştir.
Kalıtsal sferositoza bağlı hiperbilirubinemiye sahip yenidoğanlar, kernikterusu önlemek için hızla tedavi edilmelidir. Kan değişimi transfüzyon terapisi kararı, gestasyonel ve kronolojik yaş, indirekt bilirubin seviyesi ve artış hızı gibi çeşitli faktörler göz önünde bulundurularak verilmelidir.
Splenektomi, çoğu hastada belirtileri büyük ölçüde iyileştirir çünkü dalak, eritrosit yıkımının gerçekleştiği ana organdır. Bununla birlikte, hastaların çoğu splenektomi sonrası olumlu bir klinik sonuç gösterirken, bir çalışma, splenektomiye verilen klinik yanıtın spektin eksikliği derecesiyle ilişkili olduğunu göstermiştir. Splenektomi endikasyonu genellikle yaşam kalitesini artırmaya odaklanır. Ancak, şiddetli kalıtsal sferositozlu hastalar için endikasyon net iken, orta dereceli hastalıkta bu konuda net bir görüş birliği yoktur ve bu hastalarda splenektomi kararı tartışmalıdır.
Eritrosit Transfüzyonu Endikasyonları
Transfüzyon gereksinimi olan durumlar:
- Ağır anemi: Hb <8 g/dl
- Aplastik kriz
- Hipersplenizm
- Yetersiz gelişme ve büyüme
- Anemiye bağlı efor kapasitesinde azalma
Splenektomi Endikasyonları
- Ağır herediter sferositozda, büyüme-gelişme geriliği, kemik değişiklikleri, bacak ülserleri ve ekstramedüller hematopoez görülen hastalarda önerilir.
- Orta düzey veya dengeli herediter sferositozda uygulanması tartışmalıdır.
Dikkat edilmesi gerekenler:
- Dalak bağışıklık sisteminin önemli bir parçası olduğundan, splenektomi 5 yaşından önce mümkünse yapılmamalıdır.
- Splenektomi sonrası hemoliz azalır; sarılık, anemi ve retikülositoz düzelir, ancak periferik yaymadaki sferositoz ve ozmotik frajilite bozukluğu devam eder.
- Nadir durumlarda, splenektomi sonrası hastalık kontrol altına alınamazsa aksesuar dalak veya piruvat kinaz eksikliği araştırılmalıdır.
Splenektomi öncesi ve sonrası hazırlık:
- Aşılar: Pnömokok, Meningokok, Hemofilus influenza B aşıları yapılmalıdır.
- Antibiyotik profilaksisi: Operasyon sırasında uygulanmalıdır.
- Erken dönem komplikasyonlar: Yerel enfeksiyonlar, kanama, tromboz ve pankreatit.
- Geç dönem komplikasyonlar: Kapsüllü bakteri enfeksiyonları (örn. Pnömokok).
Özellikle çocuklarda:
- Kısmi ve laparoskopik splenektomi önerilir.
- Kolelitiazis bulgusu olmayan çocuklarda kolesistektomi endikasyonu yoktur.
Folik Asit Tedavisi
Hemolizi telafi etmek için artan eritropoietik aktivite nedeniyle, kalıtsal sferositozlu hastalarda folat tüketimi artar. Bu nedenle, özellikle orta ve şiddetli hastalığı olan hastalarda yeterli folat takviyesi gereklidir.
- Orta ve ağır herediter sferositoz olgularında önerilir.
- Doz:
- 5 yaşına kadar: Günlük 2-5 mg.
- 5 yaş üstü: Günlük 5 mg.
Bu tedavi yaklaşımları, herediter sferositoz yönetiminde komplikasyonları önlemeyi ve hastaların yaşam kalitesini artırmayı hedefler.
Kalıtsal sferositozlu hastalar için genel prognoz iyi olarak kabul edilir. Ancak, prognoz hastalığın şiddetine bağlı olarak değişkenlik gösterebilir.
Kalıtsal sferositozlu hastaların yaklaşık %50’si anemi ile, %10-15’i ise splenomegali veya sarılık ile başvurur. Hastaların çoğunda hafif aneminin yanı sıra kısmen kompansatuar hemoliz görülür.
Splenektomi yapılan hastalar sepsis riski altındadır. En yaygın neden olan mikroorganizmalar kapsüllü bakteriler olup, en yüksek insidansa sahip olan Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis ve Haemophilus influenzae’yı içerir. Sepsis riski hastanın yaşı ile ilişkilidir.
- Kolelitiazis (safra taşı), en yaygın komplikasyonlardan biridir ve genellikle 10 ile 30 yaş arasındaki hastalarda görülür; ancak daha genç hastalarda da kolelitiazis gelişebilir.
Bazı hastalar hematolojik krizlerle başvurabilir. Bu krizler, hemolitik, aplastik veya megaloblastik olabilir.
- Hemolitik kriz: En yaygın olanıdır ve ateşle birlikte ortaya çıkar; viral enfeksiyonlarla tetiklenebilir, ancak spontan olarak da gelişebilir.[19]
- Aplastik kriz: Hemolitik krizlerden genellikle daha ağırdır ve akut kalp yetmezliğine neden olabilir; parvovirüs B19 ile ilişkilidir. Çocuklar genellikle üşüme ve ateş, karın ağrısı, kas ağrıları ve yaygın makülopapüler döküntü ile başvurur. Aplastik krizin klinik seyri, hemoglobin ve retikülositlerde azalma ile başlar, ardından kemik iliği eritroblastlarının ve bilirubinin azalması görülür. İyileşme sırasında önce nötrofiller ve trombositler artar, ardından retikülositoz ve hemoglobin seviyelerinde kademeli bir artış izlenir.[20]
- Megaloblastik kriz: Nadirdir ve genellikle folat eksikliğinden kaynaklanır. Bu komplikasyonlar, yeterli folat takviyesi ile tedavi edilebilir.[7]
- Aplastik kriz: Özellikle parvovirus B19 gibi çeşitli viral enfeksiyonlar ile tetiklenir.
- Folat eksikliğine bağlı megaloblastik değişiklikler.
- Bacak ülserleri: Genellikle kronik anemi ve hipoksiden kaynaklanır.
- Ekstramedüller hematopoez: Özellikle ağır hastalarda görülebilir.
- Transfüzyonel hemosiderozis: Tekrarlayan eritrosit transfüzyonlarına bağlı olarak ortaya çıkar.
- https://www.thd.org.tr/herediter-sferositoz-tani-ve-tedavi-klavuzu.pdf
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30969619/
