Kalsiyum Kanal Blokerleri

Kalsiyum kanal blokerleri (KKB), kalsiyum kanal antagonistleri veya kalsiyum antagonistleri olarak da bilinir. Kalsiyum kanal blokerleri, hücre zarındaki kalsiyum kanallarını bloke ederek kalsiyumun hücre içine girişini engelleyen ilaçlardır. Bu etki, özellikle kalp ve kan damarları üzerindeki kasılmaları azaltarak kan basıncını düşürür ve damarları genişletir. Bu yüzden, özellikle yaşlı hastalarda büyük damar sertliği gibi yüksek sistolik kan basıncının yaygın nedenlerinden birine karşı etkili olan antihipertansif ilaçlar olarak kullanılır. Ayrıca KKB’leri, kalp hızını değiştirmek (özellikle atriyal fibrilasyon nedeniyle), periferik ve serebral vazospazmı önlemek ve anjina pektoris kaynaklı göğüs ağrısını azaltmak amacıyla sıklıkla kullanılır.

Vücudun dokularında kalsiyum iyonlarının ( Ca⁺²) konsantrasyonu dış hücreler normalde hücre içindeki konsantrasyondan yaklaşık 10.000 kat daha yüksektir. Bazı hücrelerin zarında kalsiyum kanalları bulunur . Bu hücreler belirli bir sinyal aldığında, kanallar açılır ve kalsiyumun hücreye akmasına izin verir. Ortaya çıkan hücre içi kalsiyum artışının farklı hücre tiplerinde farklı etkileri vardır. Kalsiyum kanal blokerleri bu kanalların açılmasını önler veya azaltır ve böylece bu etkileri azaltır.

İnsan vucudun da  3 tip

• N tipi
• L tip
• T tipi

voltaj bağımlı kalsiyum kanalları bulunur. Voltaj bağımlı kalsiyum kanalları, iskelet, düz ve kalp kasının uyarılma-kasılma eşleşmesinden sorumlu olmasının yanı sıra, adrenal korteksin endokrin hücrelerinde aldosteron ve kortizol salgılanmasının düzenlenmesinde de önemli bir rol oynar.

N Tipi Kalsiyum Kanalları

• Nöronlarda bulunan N tipi kalsiyum kanalları, sinapslarda nörotransmitter salınımında rol oynar. Ziconotide, bu kalsiyum kanallarının seçici bir blokajıdır ve analjezik etkileri nedeniyle kullanılmaktadır.

L Tipi Kalsiyum Kanalları

L tipi kalsiyum kanalları, hücre zarındaki depolarizasyon ile açılan ve hücre içine kalsiyum iyonlarının (Ca²⁺) akmasına izin veren kanallardır. Bu kanallar, yüksek voltaj seviyelerinde aktive olur. L tipi kanallar, diğer kalsiyum kanallarına göre daha yüksek akım geçirgenliğine sahiptir, bu da onları kalp ve iskelet kası gibi yüksek kalsiyum talebine sahip dokularda önemli kılar. L tipi kanallar, açıldıktan sonra uzun süre açık kalabilirler, bu da uzun süreli kalsiyum akışını mümkün kılar.

İşlevleri

Kalp Kası:

• Kalp kasında (miyokard) L tipi kalsiyum kanalları, aksiyon potansiyelinin plato fazında aktif olarak bulunur. Kalsiyumun hücre içine girmesi, kasılma (kontraksiyon) için gerekli kalsiyum salınımını tetikler.
• Negatif inotropik etkileri vardır, bu da kalp kasılma gücünü azaltır.

Düz Kaslar:

• Düz kaslarda, L tipi kanalların aktivasyonu kasılma yanıtını artırır ve vazodilatasyon veya vazokonstriksiyon süreçlerinde rol oynar. 

Endokrin Sistem:

• Adrenal korteksin zona glomerulosa tabakasında aldosteron ve zona fasciculata tabakasında kortizol salgılanmasını düzenler.
• Özellikle L tipi kanallar, aldosteron salgılanmasını artıran kalsiyum sinyalinin önemli bir parçasıdır. 

Nöral Aktivite:

• Sinir hücrelerinde, L tipi kalsiyum kanalları nörotransmitter salınımını etkiler, bu da sinaptik iletim için kritik bir rol oynar.

T Tipi Kalsiyum Kanalları

T tipi kalsiyum kanalları (Cav3.1, Cav3.2 ve Cav3.3), voltaj bağımlı kalsiyum kanalları ailesinin bir alt grubudur. Bu kanallar, hücre zarında kalsiyum iyonlarının (Ca²⁺) akışını düzenleyerek birçok önemli fizyolojik süreci etkiler. T tipi kalsiyum kanalları, düşük depolarizasyon seviyelerinde açılır. “T” terimi, “geçici” anlamına gelir; bu kanallar kısa süreli olarak aktif kalırlar. T tipi kanallar, hücre zarındaki depolarizasyon sırasında hızla açılıp kapanır. Bu, kısa süreli kalsiyum akışını sağlar. Diğer kalsiyum kanallarına (örneğin, L tipi) kıyasla daha düşük bir akım geçirgenliğine sahiptir, ancak yüksek frekanslı sinyalizasyon için yeterli kalsiyum akışını sağlayabilirler.

İşlevleri

Kalp Kasında Rolü:

• Kalp hücrelerinde, aksiyon potansiyelinin erken fazında açılır ve kalp kasılmasının güçlenmesine katkıda bulunur. Bu, kalbin otomatik işlevlerini destekler. 

Nöronal Aktiviteler:

• Sinir hücrelerinde, T tipi kalsiyum kanalları, nörotransmitter salınımını tetikleyerek sinaptik iletimi düzenler. Sinir hücrelerinin uyarılmasında ve sinaptik iletişimde kritik bir rol oynar. 

Düz Kas Kasılmaları:

• Düz kas hücrelerinde, kalsiyum akışı, kasılma yanıtını etkiler ve damar tonusunu düzenler.

Kalsiyum Kanal Blokerlerinin Etkileri

Damar Düz Kasları Üzerindeki Etkisi:

• CCB’ler, damar düz kasları üzerinde etkili olup, atardamarların kasılmasını azaltır ve atardamar çapında artışa neden olarak vazodilatasyon sağlar.
• Venöz düz kaslar üzerinde etkili değildir. 

Kalp Kaslarına Etkisi:

Kalp kası (miyokard) üzerindeki etkileriyle kalbin kasılma kuvvetini azaltırlar; bu etki, negatif inotropik etki olarak adlandırılır.

Kalp Atış Hızının Düzenlenmesi:

• Kalbin elektriksel aktivitesinin iletimini yavaşlatarak kalp atış hızını düşürürler; bu etki negatif kronotropik etki olarak bilinir.
• Özellikle atriyal fibrilasyon veya flutter hastalarında kalp atış hızının kontrolü için kullanılırlar.

Aldosteron Üretiminin Azaltılması:

• Böbrek üstü korteks hücrelerindeki kalsiyum sinyalini bloke ederek aldosteron üretimini azaltırlar; bu da kan basıncının düşmesiyle ilişkilidir.Kan Basıncına Etkisi

Kan basıncının Azaltılması

•  Kardiyak debi ve periferik dirençle yakından ilişkilidir. KKB’lerin etkisiyle oluşan düşük kan basıncı, kalbin kanı aorta pompalamak için harcadığı çalışmayı azaltır, bu da kalbin ihtiyaç duyduğu oksijen miktarını düşürür. Bu mekanizma, angina pektoris gibi iskemik kalp hastalığı semptomlarını iyileştirmeye yardımcı olabilir.

Sınıflama

1. Dihidropiridinler: Genellikle arteriyel vasküler düz kasları etkileyerek vazodilatasyona yol açar ve kan basıncını düşürür.
2. Fenilalkilaminler: Esas olarak kalp hücrelerine etki ederler ve negatif inotropik ve negatif kronotropik etkilere sahiptirler.
3. Benzotiazepinler: Hem dihidropiridinlerin hem de fenilalkilaminlerin etkilerini birleştirirler.

Dihidropiridin

Dihidropiridin (DHP) kalsiyum kanal blokerleri, dihidropiridin molekülünden türetilen ilaçlardır ve genellikle sistemik vasküler direnci ve arter basıncını azaltmak için kullanılırlar. Bu ilaçlar, özellikle vazodilatasyon yaparak kan damarlarını genişletir, bu da kan basıncının düşmesine neden olur. Ancak, anjina tedavisinde kullanıldıklarında, bu genişleme nedeniyle gelişen hipotansiyon, refleks olarak taşikardiye yol açabilir.

Refleks taşikardi, kalp hızının artmasıyla sonuçlanır ve bu durum, kalp kasının daha fazla oksijen ihtiyacı duymasına sebep olur. Eğer hasta iskemik semptomlara sahipse (örneğin koroner arter hastalığı olanlar), bu artan oksijen talebi durumu kötüleştirebilir.

Dihidropiridin kalsiyum kanal blokerleri ayrıca nefropatisi olan hastalarda proteinüriyi kötüleştirebilir. Proteinüri, idrarda aşırı protein kaybı anlamına gelir ve böbrek hasarının bir işareti olabilir. Dihidropiridinler bu durumu artırarak böbrek fonksiyonlarını daha da kötüleştirebilir.

• Amlodipin (Norvasc)
• Aranidipin (Sapresta)
• Azelnidipin (Kalp bloğu)
• Barnidipin (HypoCa)
• Benidipin (Coniel)
• Silnidipin (Atelec, Cinalong, Siscard) ABD’de mevcut değildir
• Klevidipin (Kleviprex)
• Efonidipin (Landel)
• Felodipin (Plendil)
• Isradipin (DynaCirc, Prescal)
• Lacidipin (Motens, Lacipil)
• Lerkanidipin (Zanidip)
• Manidipin (Calslot, Madipine)
• Nikardipin (Cardene, Carden SR)
• Nifedipin (Procardia, Adalat)
• Nilvadipin (Nivadil)
• Nimodipin (Nimotop) Bu madde kan-beyin bariyerini geçebilir ve beyin vazospazmlarını önlemek için kullanılır .
• Nisoldipin (Baymycard, Sular, Syscor)
• Nitrendipin (Cardif, Nitrepin, Baylotensin)
• Pranidipin (Acalas)

Dihidropiridin olmayan

Fenilalkilamin

Fenilalkilamin kalsiyum kanal blokerleri, özellikle miyokard için seçici olan ilaçlardır ve genellikle anjina tedavisinde kullanılırlar. Bu ilaçlar, miyokardın oksijen ihtiyacını azaltır ve koroner vazospazmı (koroner damarların aniden daralması) tersine çevirirler. Dihidropiridinlerle karşılaştırıldığında, fenilalkilaminlerin vazodilatör etkileri minimaldir, yani kan damarlarını genişletme etkisi daha zayıftır, bu da onların refleks taşikardiye daha az neden olmasını sağlar.

Refleks taşikardinin düşük olması, kalp atış hızının artmasını ve dolayısıyla kalbin oksijen ihtiyacının artmasını önler. Bu durum, özellikle taşikardinin anjin tedavisinde olumsuz etkiler yaratabileceği hastalar için fenilalkilaminleri cazip hale getirir.

Fenilalkilaminlerin ana etki mekanizması, minimal vazodilatasyona karşın, negatif inotropiye neden olmaktır. Yani, kalbin kasılma gücünü azaltarak oksijen talebini düşürürler. Ayrıca, fenilalkilaminlerin kalsiyum kanallarına hücre içi taraftan eriştiği düşünülse de bu konuda kesin kanıtlar karışıktır

• Fendilin
• Galopamil
• Verapamil (İzoptin)

Benzotiazepin

• Diltiazem

Seçici olmayan

• Mibefradil
• Bepridil
• Flunarizin ( BBB geçişi)
• Fluspirilen ( BBB geçişi)
• Fendilin

Diğerleri

Gabapentin ve pregabalin gibi gabapentinoidler, α2δ alt birimi içeren voltaj kapılı kalsiyum kanallarının seçici blokerleri olarak işlev görür. Bu ilaçlar, özellikle epilepsi ve nöropatik ağrıyı tedavi etmek için kullanılır. Gabapentinoidler, sinir sinyallerini düzenleyerek aşırı uyarılmayı azaltır ve ağrıyı hafifletir.

Ziconotide, omega-konotoksinden türetilen bir peptit bileşiği olup, güçlü bir N tipi kalsiyum kanal blokeri olarak bilinir. Analjezik etkisi oldukça güçlüdür, hatta morfinin yaklaşık 1.000 katına eşdeğer bir ağrı kesici güce sahiptir. Ancak, ziconotide yalnızca intratekal yoldan verilmelidir, yani bir intratekal infüzyon pompası aracılığıyla doğrudan beyin omurilik sıvısına uygulanır.

Ayrıca, doğal olarak oluşan bazı bileşikler ve elementler de kalsiyum kanal blokajı etkisi gösterebilir. Örneğin, magnezyum, oral yoldan alındığında kalsiyum kanal blokerleri gibi davranarak kas ve sinir uyarılarını azaltabilir.

Bu ilaçların yan etkileri aşağıdakileri içerebilir, ancak bunlarla sınırlı değildir:

• Kabızlık: Kalsiyum kanal blokerlerinin yaygın bir yan etkisidir, özellikle verapamil gibi fenilalkilamin sınıfındaki ilaçlarda daha sık görülür.
• Periferik ödem: Kalsiyum kanal blokeri kullanan kişilerin yaklaşık %70’inde görülebilir. Bu ödem, arteriyoller veya prekapiller damarlarda genişlemeye neden olurken, venöz veya postkapiller dolaşımda aynı derecede genişleme olmaması sonucunda ortaya çıkar. Bu dengesizlik interstisyel sıvı birikimine ve sonuç olarak ödem oluşumuna yol açarkalsiyum kanallarının inhibisyonu, lenf damarlarındaki düz kasların kasılmasını olumsuz etkileyebilir. Bu durum, interstisyel sıvının lenfatik sistem aracılığıyla uygun şekilde drenajını engelleyerek ödem riskini artırır . Lenfödem benzeri belirtiler de görülebilir.
• Diş eti büyümesi** (gingival hiperplazi): Özellikle dihidropiridin sınıfındaki kalsiyum kanal blokerleri ile ilişkilidir. Diş eti dokusunda aşırı büyüme, ağız hijyeni zorluklarına ve diğer diş sorunlarına neden olabilir.

Bu yan etkiler, hastaların genel sağlık durumu ve kullanılan spesifik kalsiyum kanal blokeri türüne bağlı olarak değişiklik gösterebilir.

Hafif kalsiyum kanal blokeri (CCB) toksisitesi genellikle destekleyici bakım ile tedavi edilir. Ancak, dihidropiridin olmayan CCB’ler derin toksisiteye neden olabileceğinden, özellikle yavaş salınımlı ajanlar için erken dekontaminasyon kritik öneme sahiptir. Ciddi doz aşımı durumlarında tedavi, hayati belirtilerin yakından izlenmesini ve kan basıncı desteği için vazopressif ajanlar ile intravenöz sıvıların eklenmesini içerir.

Tedavi Yaklaşımları

1. İlk Basamak Tedavi:
   • İntravenöz kalsiyum glukonat (veya merkezi hat mevcutsa kalsiyum klorür): Kalsiyum seviyelerini yükseltmek ve kalp kasının kontraktilitesini artırmak için kullanılır.
   • Atropin: Bradikardiyi düzeltmek için kullanılır.
2. Dekontaminasyon:
   • Doz aşımının zamanı biliniyorsa ve hasta yutulduktan sonraki iki saat içinde başvurmuşsa, bağırsağı dekontamine etmek için:
     • Aktif kömür
     • Gastrik lavaj
     • Polietilen glikol uygulanabilir.
   • Uzun etkili preparatlar için bu dekontaminasyon çabaları, yutulduktan sonraki 8 saate kadar uzatılabilir.
3. Hiperinsülinemi-öglisemi Tedavisi:
   • Hiperinsülinemi, kalp kası için alternatif bir yakıt kaynağı olarak glikozun periferik dokulardan hareket etmesini sağlayabilir. Ancak, bu mekanizma henüz tam olarak anlaşılmamıştır.
4. Lipid Emülsiyon Tedavisi:
   • Şiddetli vakalarda lipid emülsiyonu teorik bir tedavi olarak düşünülmüştür, ancak henüz standart bakım olarak kabul edilmemektedir.

• Beta Bloker ile Verapamil Kullanımı: Bu kombinasyon, şiddetli bradikardi riskini artırabilir. Bu durumda, bradikardi tedavi edilmezse ventriküler kalp pili kullanımı gerekebilir.
• Negatif İnotropik Etki: Bu etki nedeniyle kardiyomiyopatisi olan bireylerde nondihidropiridin kalsiyum kanal blokerlerinden kaçınılmalı veya dikkatli kullanılmalıdır.
• Sempatik Sinir Sistemi: KKB’ler, beta blokerlerin aksine, sempatik sinir sisteminden gelen girdiye karşı kalbin tepkisini azaltmaz. Baroreseptör refleksiyle anlık kan basıncı düzenlemesi sağlanır.
• Magnezyum İlişkisi: İyonik kalsiyum, magnezyum iyonları tarafından antagonize edilir; dolayısıyla, magnezyum takviyeleri kalsiyum kanal blokajının etkilerini artırabilir.

Toksisite yönetiminde dikkatli olmak ve hastanın durumunu sürekli izlemek kritik öneme sahiptir.

Antibiyotiklerin Sınıflandırması ve Özellikleri