Kardiyak Troponinlerin Klinik Önemi

İskemik kalp hastalığı tüm dünyada önde gelen ölüm nedenlerinden biri olmaya devam ettiğinden, akut koroner sendrom (AKS) geçirdiği düşünülen hastalarda hızlı ve doğru tanı konulması kritik önem taşımaktadır. Son yıllarda dha çok hastanelerimizde kullanmaya başladığımız yüksek hassasiyetli troponin (High Sensitive Tropononin), geleneksel kardiyak biyobelirteçlere kıyasla akut göğüs ağrısı olan hastalarda tanısal doğruluğu artırdığı için vazgeçilmez bir test olarak ortaya çıkmakta, potansiyel olarak gözden kaçırılan AKS tanılarının sayısını azaltırken aynı zamanda testin özgüllüğünün azalması yani AKS dışı bir çok hastada pozitif olması nedeniyle tanısal bir zorluk da bizlere yaşatmaktadır.

Göğüs ağrısı hastalarında yüksek hassasiyetli kardiyak troponin (hs-cTn) testlerinin erken dönemde anlamlı pozitifliği (yüksekliği) hastalar için hem prognoz hem de tedavinin yönlendirilmesi açısından önem taşımaktadır. Erken troponin pozitifliğinin miyokard enfarktüslerinin (MI) tanınması için gereken süreyi kısaltmakta erken tedavi ile myokardiyal hasarıda azaltmaktadır. Ancak troponin yüksekliğinin akut koroner sendrom dışında diğer bazı klinik durumlarla da ilişkili olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. AKS dışı troponin yüksekliği nedenleri konulu yazımıza buradan erişebilirsiniz. 

Kardiyak troponinler (cTn) aktin ve miyozinin kalsiyuma bağlı etkileşimini düzenleyerek miyokard kontraksiyonunda görev alan ve cTn-T, cT-I ve c-Tn-C olmak üzere üç alt formu bulunan düzenleyici proteinlerdir. Bu proteinlerin dokuya özgül birçok izoformu
bulunmaktadır. cTn-C’nin düz kasta bulunan troponin izoformu ile aynı olduğu için kardiyak özgüllüğü yoktur. Oysa cTn-T ve cTn-I farklı genlerce kodlandıkları için iskelet kasındaki troponinlerden tamamıyla farklıdır. Renal disfonsiyonlu hasta grubu dışında cTn-T ve
I’in özgüllük ve duyarlılıkları benzerdir ve miyokard hasarı için oldukça yüksektir. Vena kava ve pulmoner venlerin tunika medyası, aort, trakea, bağırsak, idrar kesesi ve hatta iskelet kası gibi diğer bölgelerde de bulunduğunu gösteren birkaç çelişkili çalışma olsa da, bu biyobelirteçlerin miyokardiyal hasarı tanımlamada en büyük özgüllüğe sahip olduğu genel olarak kabul edilmektedir. Bu proteinler miyositte, sitozolik havuzda ve kontraktil aparatusta bulunmaktadır. Sitozolik havuzda bulunan cTn miktarı kreatin kinaz-miyokard bandı (CK-MB) izoenziminin miktarı ile aynıdır; ancak, kontraktil aparatusta da önemli miktarda cTn bulunması nedeniyle, miyokardın gramı başına cTn miktarı CK-MB miktarının 13-15 katıdır. Bu durum, erken dönemde c-Tn duyarlılığının CK-MB’den daha fazla olmasını ve 1 gram altındaki miyokard doku hasarında (iskemi, infarkt, travma, toksik hasar veya inflamasyon nedeniyle), periferik kanda CK-MB düzeyleri normalken dahi cTn’nin neden yüksek bulunduğunu açıklar. Bu nedenle, hem ACC (American Collage of Cardiology) hem de ESC (European Society of Cardiology) tarafından akut miyokard infarktüsünün tanısında tercih edilecek biyokimyasal belirteç olarak önerilmektedir.

Sağlıklı bir kişide periferik kanda troponinler düşük düzeylerdedir; ancak, miyosit hasarı durumunda, erken dönemde sitozolik havuzdan, geç dönemde ise kontraktil aparatustan periferik kana salınma nedeniyle ölçülebilen düzeylere erişmektedir. Bununla birlikte, miyokardiyal iskemi konusunda yüksek klinik şüphe varsa, kardiyak troponinin önemli ölçüde yükselmesi MI’nın yüksek oranda göstergesidir.

Normal Troponinler (cTn-T, cT-I)

Akut miyokard hasarı sonrası 2-4 saat içinde kan düzeyleri yükselmekte, 24 saatte zirveye ulaşmakta, sonrasında yaklaşık 2-3 hafta kadar kan cTn düzeyleri yüksek seyretmektedir.
CK-MB düzeyinden farklı olarak uzun süreli yüksekliğinin nedeni, cTn’nin geç dönemde kontraktil salınımının devam etmesidir.

Yüksek hassasiyetli kardiyak troponin (hs-cTn)

Günümüzde 5. nesil troponin ölçüm teknikleri kullanılmaktadır. Bun testler çok düşük değerleri bile saptamaktadır. Durumu şöyle anlatabiliriz; sağlıklı insanlarda eskiden 10000 nekrozo olmuş hücre ile sapataya biliyorken şimdi 1000 hücre nekrozunu saptaya biliyoruz. Yani gihg sensitive troponin öçlümü ile 10-100 kat daha düşük, troponin düzeyleri ölçebilmek mümkün. Böylece AMI’nin daha hızlı tanınmasını sağlamaktadırlar (rule-in/rule-out). Ayrıca referans popülasyonda 99. persentilde bile küçük varyasyon katsayısı ile çok kesindirler.

Hs-cTn testleri kullanılmaya başlandığından beri troponin biyolojisine ilişkin pek çok bilgi ortaya çıkarılmıştır. Sağlıklı hastalarda bile troponin seviyelerinde bir değişkenlik olduğu, erkeklerin kadınlardan daha yüksek bir seviyeye sahip olduğu, sağlıklı hastalarda sabahları değerlerinin biraz daha yüksek olmasıyla sirkadiyen bir değişkenlik olduğu, yaşa bağlı değişkenlik olduğu gösterilmiştir. Ayrıca sağlıklı hastalar ile KBY ve diyabet gibi komorbiditeleri olan hastalar arasındaki değişkenlik farklılıklarını da göstermiştir. Bu sirkadiyen değişkenlik, troponin seviyelerinin sabahın erken saatlerinde yükselmesinin hatalı bir şekilde miyokardiyal hasar olarak yorumlanabileceği gerçeği göz önünde bulundurulduğunda dikkate değerdir. Ayrıca yeni ölçümler (Hs-cTn testleri ) eski troponin ölçümlerine kıyasla bir çok avantaja sahiptir. Bizler için en önemli avantajı kısa sürede AMI için daha yüksek bir negatif prediktif değere sahip olmalarıdır. Buda hastaların acil serviste daha kısa kalış süreleri ve daha düşük maliyetler anlamına gelmektedir. Kalıcı ST-segment yükselmesi olmadan başvuran hastalarda akut koroner sendromların yönetimine ilişkin en son ESC Kılavuzuna göre; en iyi seçenek 0/1 saat algoritmasının veya 0/2 saat algoritmasının kullanılmasıdır. Bu yöntemler ile hasta %99 (NPV) ekarte edilmiş olur. Pozitiflik açısından ise minimum % 70 pozitif prediktif değereleri (PPV)  göstermektedir.

• Bu algoritmaların güvenilirliği ve etkinliği birçok büyük çalışmada kanıtlanmış olsa da, yorumlamayı etkileyebilecek birçok faktör (yaş, böbrek fonksiyon bozukluğu, cinsiyet ve göğüs ağrısının başlangıcından itibaren geçen süre) dikkate alınarak uygulanmalı ve yalnızca göğüs ağrısı özelliklerinin ve EKG’nin ayrıntılı değerlendirmesiyle birlikte kullanılmalıdır. MI ekarte edilse bile, ek testler gerektirmeyen açık bir alternatif tanının bulunduğu durumlar dışında, klinik olasılığa göre elektif noninvaziv veya invaziv testler endike olabilir. Bununla birlikte, ‘ekarte etme’ veya ‘ekarte etme’ için uygun olmayan hastalarda, 3. saatte üçüncü bir kardiyak troponin ölçümü ve ekokardiyografi gerekirken, tekrarlayan göğüs ağrısı veya yüksek riskli hastalarda üçüncü ölçüm zorunludur.
• Yüksek hassasiyetli troponin ölçümü MI’nın tanınması için gereken süreyi azaltmış olsa da,  geç başvuru yapan akut MI hastalarında karar verme 6 saatten hatta 12 saatten daha uzun bir süre zaman alabilir. Bunun nedenin şöyle açıklayabiliriz. Erken başvurmayan hastalar arasında (semptom başlangıcı >2 saat), akut MI için düşük riskli hastaları belirlemek için tek bir düşük hs-cTn ölçümünün kullanımını destekleyen kapsamlı veriler mevcuttur. Ayrıca bu hastaların kısa ve uzun vadeli takip sırasında majör advers kardiyovasküler olaylara sahip olma ihtimalinin düşük olduğu gösterilmiştir. Bu strateji acil hekimlerinin anlaması ve kullanması için değerli bir stratejidir çünkü acildeki aşırı kalabalığı azaltabilir ve seçilen düşük riskli hastaların erken taburcu edilmesini kolaylaştırabilir. “Çok düşük” hs-cTn konsantrasyonu genellikle tespit sınırı (LoD) veya miktar belirleme sınırı (LoQ) gibi analitik bir eşiği ifade eder veya güvenliği korurken uygun düşük riskli hastaların oranını en üst düzeye çıkarmak için optimize edilen LoD veya LoQ’dan daha yüksek olan doğrulanmış bir hs-cTn konsantrasyonunu ifade edebilir. AHA Kılavuzunun tavsiyeleri LoD analitik eşiğine odaklanmıştır. Bununla birlikte, yaklaşımın kapsamlı bir şekilde doğrulanmasına rağmen, 2021 AHA/ACC kılavuzu “akut göğüs ağrısı, normal elektrokardiyogramı (EKG) ve acil servise gelmeden en az 3 saat önce başlayan AKS’yi düşündüren semptomları olan hastalar için, ilk ölçümde (sıfırıncı zaman) tespit sınırının altında olan tek bir hs-cTn konsantrasyonunun miyokardiyal hasarı dışlamak için makul olduğuna” dair yalnızca sınıf 2a önerisi (Kanıt Düzeyi NR [randomize olmayan]) sunmaktadır.
• hs-cTn’nin yorumlanmasındaki bir diğer önemli sorun ise akut miyokardiyal hasarı kronik yüksek bazal troponin seviyesiyle ilişkili kronik durumlardan ayırt etmede bazen karşılaşılan zorluktur. Çoğu zaman ayırım zor olsa da, bu iki durumu birbirinden ayırmak için yükselen ve/veya düşen bir paternin gösterilmesi gerekirken, klinikduurmlarında dinamik bir değişikliğin olmaması hekimi troponin yükselmesi için alternatif nedenler aramaya yönlendirmelidir.
• Stabil anjinası olan birçok hastada düşük troponin seviyeleri tespit edilebildiğinden ve bu hastalarda artmış troponin seviyeleri olumsuz sonuçla ilişkili olduğundan, hs-cTn AKS olmayan hastalarda da önemlidir, ancak sistematik değerlendirmenin faydasını doğrulamak için hala büyük çalışmalara ihtiyaç duyulduğundan, asemptomatik hastalarda KAH için biyobelirteçlerin veya diğer görüntüleme testlerinin rutin kullanımı önerilmemektedir.
• AMI tanısında hs-cTn T ve I karşılaştırılabilir doğruluğa sahipken, Haaf ve arkadaşları uzun vadeli mortaliteyi öngörmede cTnT için daha yüksek doğruluk göstermiştir.  Bu çalışmada, hs-cTnT hem tüm hastalarda hem de başvuru sırasında akut MI, önceden var olan KAH, bozulmuş böbrek fonksiyonu veya 70 yaşından büyük hastalar dahil olmak üzere önemli alt gruplarda prognostik doğruluk açısından hs-cTnI’den daha iyi performans göstermiştir. Bir başka çalışmada, Welsh ve arkadaşları genel popülasyondaki Tn seviyelerini analiz etmiş ve medyan 7,8 yıl sonra cTnI’deki yükselmelerin bazı KVH sonuçlarıyla daha güçlü bir şekilde ilişkili olduğu, cTnT’nin ise KVH dışı ölüm riskiyle daha güçlü bir şekilde ilişkili olduğu, her iki cTn’nin de kalp yetmezliği ve kardiyovasküler hastalık ölümü ile ilişkili olduğu sonucuna varmıştır. Yazarlar ayrıca her iki troponin için de iskemik inme ile benzer ilişki bildirmiş.
•  Yüksek hs-cTn  değerleri NSTEMI artmış mortalite ile doğrusal bir korelasyon olduğunu belirlenmiştir.
• AKS’nin yanı sıra, hs-cTn’nin güvenilir bir öngörücü biyobelirteç olduğunun gösterildiği başka klinik durumlar da vardır. Akut pulmoner embolide, hastaların %60‘ı yüksek hs-cTn seviyeleri ile başvursa da, yüksek hassasiyetli testlerle değerlendirilen yüksek cTnI veya T seviyesinin tespiti, hem seçilmemiş hastalarda hem de hemodinamik olarak stabil olanlarda artmış mortalite riski ile ilişkilidir.Ayrıca yüksek hs-cTn seviyeleri konjenital kalp hastalığı , enfektif endokardit, akut pnömoni, atriyal fibrilasyon (AF), intrakraniyal kanama ve kalp yetmezliği (KY) olan hastalarda da iyi bir prognostik belirteçtir.
• İntrakraniyal kanaması (ICH) olan hastalarda kardiyak troponin yükselmesinin kesin mekanizması hala bilinmemekle birlikte, çeşitli hipotezler öne sürülmüştür. Aşırı katekolamin salınımının miyokardiyal hasara neden olduğu gösterildiğinden, bu hastalarda görülen katekolamin artışının troponin yükselmesinden sorumlu olduğu varsayılabilir. Ayrıca, ICH tarafından aktive edilen sistemik enflamatuar yanıtlar da miyosit hasarı ve hücre ölümü süreçlerinde önemli bir rol oynayabilir
•  Kalp yetmezliği olan hastalarda hs-cTn, asemptomatik kişilerde KY’nin gelecekteki ortaya çıkma riski ve ölümcül olay riski ile hastanede primer/yeniden başvuru riski hakkında önemli prognostik bilgiler sağlar.
• Kronik böbrek hastalığı koroner arter hastalığında daha kötü sonuçlarla ilişkilidir ve son evre böbrek hastaları olumsuz kardiyovasküler olaylar açısından yüksek risk altındadır. Bu hastalarda AKS yönetimi atipik semptomatoloji, daha yüksek müdahale sonrası komplikasyon riski ve artan kanama ve iskemik risk nedeniyle gerçekten çok zordur. Zaten KBY yönetmek zorken bide üzerine eklenen AKS yönetimi acil hekimlerini kardiyoloji hekimleri karşından epey zorlamaktadır. Çünkü hastaların çoğunluğu başlangıçta yüksek hs-cTn değerlerine sahiptir ve bu yüksek prevalans sadece azalmış renal klirens ile açıklanamaz  ve yüksekliğin etiyolojisi tam olarak anlaşılamamış olsa da, en popülerler görüşler miyosit hasarına yol açan üremik toksinlere ve/veya komorbiditelere uzun süreli maruz kalma ve azalmış renal klirens olmak üzere çeşitli mekanizmalar ile açıklanmaktadır. Ayrıca, Chesnaye ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada, hs-cTnT seviyesi ile zaman içinde böbrek fonksiyonu arasında negatif bir ilişki olduğunu ve düşük KBH evresinin bağımsız olarak zaman içinde daha dik bir hs-cTnT artışı ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Dahası, Kavsak ve arkadaşları hem hs-CTnI hem de hs-CTnT değerlerinin eGFR ile negatif korelasyon gösterdiğini ortaya koyarak, AMI tanı sürecinde doğru bir risk sınıflandırması için KBH’li hastalarda eGFR’nin bilinmesi ve dikkate alınması gerektiği sonucuna varmıştır. Küçük bir kohort çalışmasında, Ünlü ve arkadaşları hemodiyalizin neden olduğu hs-TnT’de önemli bir artış tanımlamış, böylece yönetim esas olarak laboratuvar bulgularına dayandığında bu hastalarda gereksiz müdahale riski konusunda uyarıda bulunmuştur.Bu gözlemlere dayanarak, bu hastalar için spesifik sınır değerlerinin kullanılıp kullanılmayacağı sorusu ortaya çıkmıştır. Örneğin, Twerenbold ve arkadaşları, KBH hastaları için hs-Tn kesme seviyelerinin böbrek patolojisi olmayan hastalara göre 3,4 kata kadar daha yüksek olması gerektiğini öne sürmüştür, ancak daha büyük çalışmalar, genel popülasyon ile KBH hastaları arasında MI teşhisinde cTn seviyelerinin seri değişimlerinin etkinliği açısından bir fark olmadığını göstermektedir. Bu nedenle, mevcut ESC Kılavuzları yükselen ve/veya düşen bir paternin AKS tespitinde ana yöntem olarak kalmasını önermekte ve KBH’de cTn karar seviyeleri için farklı kriterler önermemektedir, ancak uygun tanıyı belirlemek için ek görüntüleme çalışmaları gerekli olabilir. Ayrıca hem hs-TnT hem de hs-TnI kullanarak böbrek fonksiyon bozukluğu olan ve olmayan hastalarda 0/1 saatlik ESC hızlı kural koyma ve kural dışı bırakma algoritmalarının performansını karşılaştırarak hs-cTn’nin tanısal performansını değerlendiren üç gözlemsel çalışma KBH hastalarında daha düşük özgüllük gösterse de, testin duyarlılığı %100’e yakın kalmıştır, hs-cTnI 3 saat içinde MI’nın %90’ından fazlasını belirleyebilmiştir.
• COVID-19 hastalarında yüksek hs-cTn insidansı başvuru sırasında %20 ila 45 arasındadır. Ayrıca bazen ilk bulgulardan biridir ve  hastalığı ağır geçiren hastalarda yüksek troponin değerleri kardiyak hasar ve kötü sonuçlar arasındaki ilişkilendirilmiştir. COVID-19 hastalarında miyokardiyal hasarın yüksek oranda görülmesini kardiyomiyositlerde doğrudan hasar, sistemik inflamasyon, miyokardiyal interstisyel fibroz, sistemik interferon aracılı immün yanıt, tip 1 ve 2 yardımcı T hücreleri tarafından abartılı sitokin yanıtı, koroner plak destabilizasyonu, oksijen arz-talep uyumsuzluğu, mikroembolik enfarktlar, hiperadrenerjik durum ve pulmoner emboli dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar ile açıklanmıştır. Dolayısıyla, yüksek hs-cTn’nin erken değerlendirilmesi yalnızca ciddi hastalığı olan hastaları tanımlamakla kalmaz, aynı zamanda hastane içi mortalitede %71’lik bir artış ve sepsis, akut böbrek yetmezliği, çoklu organ yetmezliği, pulmoner emboli ve majör kanama dahil olmak üzere majör komplikasyon riskinde 2 kat artış ile ilişkilendiirilmiş ve bazı çalışmalarda kötü prognostik için tek başına altta yatan kardiyovasküler hastalıktan daha yüksek bir öngörülebilirlik olduğunu göstermektedir.

• Hemoliz cTnT değerlerini azaltırken, bazı cTnI ölçümlerinde konsantrasyonların
  daha yüksek olmasına neden olmaktadır.
• Hemogram baktığımız bazı EDTA’lı tüplerde cTnI kompleks oluşma derecesini etkileyebilir. Bu nedenle EDTA plazma örnekleri ile diğer örnek tipleri arasında
  farklılıklar dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.
• Yine örnek alınması sırasında yüksek doz heparin kullanılması heparinin cTn’ye bağlanması spesifik epitopları maskeleyerek ölçülen cTn konsantrasyonlarının daha düşük (diğer örneklere göre) olmasına neden olabilir.

Troponin Ölçümü

Troponinler AMI teşhisinin ana dayanaklarından biri olduğundan, kullanılan tespit yönteminin analitik performansı büyük önem taşımaktadır. Günümüzde en sık karşılaşılan yöntemler enzim bağlantılı

• İmmünoassay (ELISA)
• İmmünofloresan testi
• Radyoimmünoassay (RIA)
• İmmünokimilüminesans testi

gibi immünokimyasal yöntemlerdir.

Bu testlerin temel ölçüm prensipleri birbirine benzerdir. Ayrıca high sensitive Troponin (hs-cTn) T ie I arasında anlamlı bir ölçüm farkı görülmemiştir. Yöntemlerin çeşitliliği hs-cTn’nin değerlendirilmesinde sürekli bir iyileşmeye yol açmış olsa da, standardizasyon eksikliği büyük bir dezavantajdır, çünkü farklı kitlerle elde edilen sonuçlar, esas olarak cTnI molekülünün farklı antijenik determinantlarına yönelik farklı anti-hs-TnI antikorlarının farklı kitlerde kullanılması nedeniyle önemli farklılıklar gösterebilmektedir. Bu nedenle, immünokimyasal yöntemlerin standardizasyonu çok önemlidir. Dünyada ticari olarak 30’dan fazla test mevcuttur. Aşağıda en çok çalışılan firmaların kitlerinin değerleri verilmiştir.

Tüm bunlar göz önünde bulundurulduğunda, uygulayıcı yüksek hs-cTn seviyesinin her zaman bir AKS’ye işaret etmediğini ve hatta belirli durumlarda miyokardiyal hasara bile işaret etmediğini daima akılda tutmalıdır. Unutulmamalıdır ki her troponin yüksekliği AMI değildir bu nedenle yukarıda bahsedilen tanı yalnızca klinik, elektrokardiyografik ve ekokardiyografik verilerin bir araya getirilmesiyle değerlendirilir. Troponinlerin miyokardiyal hasar için çok spesifik bir belirteç olduğunu, ancak miyokardiyal hücre hasarına yol açan veya miyokardiyal dokuyu etkileyen bir dizi durumda yükseldiği için AMI için yeterli özgüllüğe sahip olmadığını rahatlıkla söyleyebiliriz. Bununla birlikte, tanısal anti-cTnI ve anti-cTnT antikorlarının iskelet troponinleriyle çapraz reaksiyonları, heterofilik antikorların etkisi, alkalin fosfataz, biyotin, hemoliz, ikter varlığı ve lipeminin bir sonucu olarak yanlış pozitif sonuçların kaydedilebileceği hatırlatılmalıdır. Ayrıca yaşlı hastalarda, kritik hastalığı olanlarda ve son dönem böbrek hastalığı olanlarda MI için özgüllükten yoksun olabileceğinin farkında olmaları gerekir.

• 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients
  presenting without persistent ST-segment elevation
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8965602/
• https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059678
• https://www.turkbiyokimyadernegi.org.tr/upload/48/Dosyalar/tmp/201837135450.pdf
• https://jag.journalagent.com/tkd/pdfs/TKDA_36_4_269_277.pdf

AKS Dışı Troponin Yüksekliğinin Nedenleri Akıl Kartı