Daha önce sizlere kısa özetini paylaştığımız Kuduzla Mücadele ve Profilaksi Uygulaması Rehberinin tamamı yüksek çözünürlüklü tablolarla yayınlıyoruz. İyi okumalar diliyoruz…
HAYVANLARDA KUDUZ
Ülkemizde kuduza yakalanma ihtimali olan hayvan türleri; köpek, kedi, sığır, koyun, keçi, at, eşek gibi evcil hayvanlarla kurt, tilki, çakal, domuz, ayı, sansar, kokarca, gelincik gibi yabani hayvanlardır. Ülkemizde ve dünyada bugünkü verilerle fare, sıçan, sincap, hamster, kobay, gerbil, tavşan ve yabani tavşan ısırıklarında insana kuduz geçişi gösterilmemiştir. Bu nedenle hayvan sağlığı ile ilgili kurumlar özel bir veri bildirmedikçe, bu tür hayvan ısırıklarında profilaksi gerekmez. Ülkemizde son 20 yıl değerlendirildiğinde kuduz olan hayvanların %90.17’inin evcil hayvanlar olduğu ve ilk sırayı %43.62 ile köpeklerin aldığı görülmektedir (Tablo 1). Bu vakalar coğrafik olarak, Ege, Marmara, Doğu Anadolu ve Güneydoğu Anadolu bölgelerinde daha çok görülmektedir. 2014 yılı itibariyle İç Anadolu Bölgesinde de vakalar görülmeye başlanmıştır. Ülke dışından getirilen ve ülke faunasında yer almayan bazı memeli hayvanlar da kuduz açısından risk oluşturmaktadır (maymun vb). Bu tür hayvanlar ile olan temaslarda da kuduz riski düşünülmelidir.
Tablo 1. Hayvan Türlerine Göre 1997-2017 Yılları Arasında Tespit Edilen Kuduz Vakaları
| Hayvan Türü | Sayı | % |
| Köpek | 2800 | 43,32 |
| Sığır | 2368 | 36,63 |
| Kedi | 249 | 3,85 |
| Koyun ve Keçi | 298 | 4,61 |
| Eşek ve At | 106 | 1,64 |
| Diğer Evcil Hayvanlar | 8 | 0,12 |
| Kurt | 63 | 0,97 |
| Tilki | 517 | 7,99 |
| Diğer Yabani Hayvanlar | 56 | 0,87 |
| Toplam | 6465 | 100 |
| Evcil Hayvanlar Toplam | 5829 | 90,17 |
| Yabani Hayvanlar Toplam | 636 | 9,83 |
| Toplam | 6465 | 100 |
Hayvanlarda klasik kuduz seyrinde hastalık 3 dönemde kendini gösterir.
-Prodromal Dönem (Sükunet dönemi): Bu dönem hareket değişiklikleri ile karakterizedir. Çok yavaş gelişir. Korkaklık ve sinirlilik en önemli belirtilerdir. Ayrıca evden uzaklaşma, yabancı cisim yeme ve yutkunma zorluğu vardır. Bu dönem 1-3 gün sürer.
-Saldırgan Dönem (Hareketli Dönem): Hayvanlarda huzursuzluk artar, ısırma arzusu vardır. Genellikle yavaş seyreden bu dönemde kudurma meydana gelir.
-Felç Dönemi (Paralitik Dönem): Ölümden kısa bir süre önce oluşan bu dönemde, yüz
kasları, gövde ve ayak kaslarında felçler meydana gelir. Alt çene felci nedeniyle hayvan yem
ve su alamaz duruma gelir. Bu dönem 3-4 gün sürer ve ölüm oluşur. Saldırganlık döneminin görülmediği kuduz seyir şekline sakin kuduz denir. Bu şekilde hastalık 1-7 gün sürer ve ölüm meydana gelir.
Kedi ve köpeklerde kuduz patogenezini araştıran çalışmalarda virüs santral sinir
sisteminden tükrük bezlerine ulaştıktan sonra 10 gün içinde hastalık belirtileri ortaya çıkmakta ve hayvan ölmektedir. Bir başka deyişle ısıran hayvan salyasında virüs taşıyorsa 10 gün içinde ölmesi beklenir. (Bu nedenle kedi ve köpeğin 10 gün gözlemi önerilir) Kedi köpek dışındaki hayvanlarda böyle bir süre verilemez ve gözlem önerilmez.
Köpeklerde Kuduz
Köpeklerde hastalığın 3 dönemi de gözlenebilir. Bu dönemler arasında kesin bir sınır yoktur, birbirini takip eder. Ortalama inkübasyon süresi 3-8 haftadır. Virüsün santral sinir sisteminde replikasyonu ve periferal organlara yayılması periyodu, progresif sinirsel semptomlar ile karakterize olan hastalık 3-7 günler içinde ölümle sonuçlanan bir tablo ortaya koyar. Kudurma ile seyreden kuduzda huzursuzluk en önemli belirtidir. Hafif ses ve ışık karşısında aniden uyarılmış gibi heyecanlanır. Kendilerine özgü hareketlerini kaybederler ve normal dışı ses çıkarmaya başlarlar, ısırma hareketi yaparlar. Yabancı cisimleri yerler.
Farenks kaslarında felç oluştuğundan yutma zorluğu vardır. Hayvan bu nedenle salyasını
yutamaz ve bol miktarda salya ağzından dışarı akar. Bu dönemde ölmez ise paralitik döneme girer. Arka ayaklardan başlayan felç tüm vücuda yayılır. Felçler nedeniyle beslenemeyen hayvan 2-3 gün içinde ölür.
Kedilerde Kuduz
Bu hayvanlarda kuduza oldukça duyarlıdırlar ve köpeklerde görülen klinik semptomlara benzer semptomlar gösterirler. İlk semptomların görülmesinden 2-4 gün sonra felç başlar. Boğuk sesle sürekli olarak miyavlama görülür. Hasta kediler köşelere saklanırlar, sinerler. Kuduz kediler, insan ve diğer hayvanlar için köpeklerden daha tehlikelidirler.
Atlarda Kuduz
Atlardaki klinik belirtiler tetanozdakine benzer. Hastalığın erken döneminde, yara bölgesini kemirir veya sürter. Sonra kısa bir süre saldırganlık oluşur. Sonrasında ilerleyen felç,kusma, yiyecek ve içeceklerin burundan gelmesi, arka ayaklarda kasılma, ataksi ve ölüm gelişir.
Sığırlarda Kuduz
Enfekte sığırlar genellikle huzursuz, heyecanlı ve saldırgandırlar. Devamlı yeri eşeleme, böğürme, ısırma hareketi ve ahırdan kaçmak için çabalama gözlenir. Normal dışı şeyler yemeye çalışırlar, ısırma hareketi yaparlar. Sürüdeki diğer hayvanlara ve hareketli nesnelere saldırırlar ve sternumları üzerine veya yan taraflarına düşerler. Kafa yan tarafa omuzun üzerine düşmüştür. Ayrıca salivasyon, karın ağrısı, diyare, süt üretiminde düşme, kaşıntı ve aşırı derecede zayıflama vardır. Hastalığa ait belirtiler şekillendikten 3-6 gün sonra ölüm oluşur.
Koyun ve Keçilerde Kuduz
Klinik semptomlar sığırlardakine benzer, hasta hayvanlar huzursuz ve saldırgandır. Ayrıca dispne, dudaklarını yalama, seksüel istekte artış gibi belirtiler de vardır.
Özellikle sığır ve diğer ruminant türlerindeki kuduzla ilgili klinik belirtiler, nörolojik belirtilere yol açan başka hastalıklara (Spongiform ensefalopatiler, yalancı kuduz Aujesky hastalığı, listeriozis, Coenurus cerebralis gibi parazit enfestasyonları, organofosfat zehirlenmeleri vb.) oldukça benzerlik gösterir.
Hayvanlarda kuduzdan şüphelenilmesi durumunda hayvan numunesi alınması ve gönderilmesi işlemi mevzuata uygun olarak Tarım ve Orman Bakanlığı’nın görevli Veteriner Hekimleri tarafından gerçekleştirilir.
İNSANLARDA KUDUZ
Kuduz, Rhabdoviridae ailesi, Lyssavirüs genusundan nörotrop bir RNA virüsü ile
oluşan zoonotik, akut, ilerleyici viral bir ensefalomyelittir. Virüs dış ortam koşullarına
dayanıksızdır. Zarflı virüs oldukları için lipit eriticilerin çoğuna duyarlıdır. Kuduz bazı ada ülkeleri hariç tüm dünyada görülen bir hastalıktır. Her yıl yaklaşık 59000 kişi kuduz nedeni ile yaşamını kaybetmektedir. Olguların çoğu Asya ve Afrika ülkelerinde görülmekte, %99’u kuduz köpek ısırıkları sonucu gelişmekte kuduz nedeni ile ölümlerin %80’ini kırsal bölgede yaşayanlar, %40’ını da 15 yaştan küçük çocuklar oluşturmaktadır.
Ülkemiz halen kuduz yönünden endemik bir bölgedir. Ülkemizde yılda yaklaşık 250.000 kuduz riskli temas bildirimi yapılmakta olup yılda ortalama 1-2 kuduz vakası görülmektedir (Şekil 1 )
Şekil 1 – Kuduz Riskli Temas ve Kuduz Vakalarının Yıllara Göre Dağılımı (2000-2017)
Hastalığın kaynağı olarak pek çok vahşi ve evcil hayvan sayılabilmektedir. Ancak gelişmekte olan ülkelerde en önemli kaynak köpeklerdir. Kornea transplantasyonu ile virüs geçişi bilinmekte iken, son yıllarda Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa’da kornea dışı, solid organ transplantasyonu ile de kuduz geçişi bildirilmiştir.
Kuduz virüsünün yara yerine inokülasyonundan sonra santral sinir sistemine ulaşması
günlerce veya haftalarca sürebilir. Bu nedenle, temas sonrası profilaksi koruyucu olabilmektedir. Virüs, yara yerine komşu kas hücrelerinde replike olduktan sonra,asetilkolin reseptörleri aracılığı ile, periferik sinirlere girer. Bu dönemden sonra aşı ve immünglobulin ile hastalığın durdurulması mümkün değildir. Bu basamaktan önceki erken dönemde, virüs G proteinine karşı gelişen virüs nötralizan antikorları sayesinde etkisiz hale getirilebilir. Virüs periferden merkeze doğru 12-24 mm/gün hızla ilerler. Santral sinir sistemine ulaştıktan sonra virüs ters yönde yayılmaya başlar ve özellikle tükrük bezlerinde olmak üzere hemen hemen tüm dokulardaki sinirlerde replikasyona başlar. Böylece virüsün tükrükte atılımı ile enfeksiyonun bulaşma halkası tamamlanır. Beyinde ilk tutulan bölge limbik sistemdir, bu nedenle eksitabilite ve ajitasyon ortaya çıkar. Ensefalit tablosu daha sonra gelişir, dolayısıyla limbik sistemin tutulduğu dönemde hastanın bilinci açıktır ve diğer ensefalitlerden farklı olarak, eksitabilite ve ajitasyon gelişir.
Kuduzun klinik tablosu pek çok yönü ile diğer ensefalitlerden farklılık gösterir. Enfeksiyon geliştikten sonra hastalığın kliniği beş dönemde incelenebilir. Bu dönemler sırasıyla; inkübasyon, prodrom, akut nörolojik, koma, ölüm şeklindedir. Akut nörolojik dönemde klinik tablo, iki değişik formda gelişebilir, ensefalitik (saldırgan) ve paralitik (felç) kuduz olarak adlandırılır.
İnkübasyon Dönemi:
Santral sinir sistemi enfeksiyonları içerisinde inkübasyon süresi en değişken olan
kuduzdur. İnkübasyon süresi alınan virüsün miktarına, virülansına, yaranın santral sinir
sistemine olan yakınlığına ve bölgedeki sinir dokusunun sıklığına, yaranın büyüklüğüne ve
ısırılan yerdeki koruyucu materyale (giysi, eldiven gibi) göre değişmektedir. Vakaların çoğunda inkübasyon süresi kısmen uzun iken (1-3 ay), %10-20 vakada 10-20 gün gibi kısa süreler söz konusudur ve nadiren 1 yıldan daha uzun olabilir. Ancak 7 günden kısa ve 6 yıla kadar olan süreler literatürde vaka bildirimi şeklinde yer almıştır. Yayımlanan en uzun inkübasyon süresi 19 yıldır.
Prodromal Dönem:
Kuduzun ilk ve erken dönem semptomları virüsün santral sinir sistemine ve dorsal kök ganglionlarına ulaşmasının göstergesidir. Özgül olmayan bu semptomlar, ateş, karın ağrısı, gastrointestinal huzursuzluk şeklindedir. İnsanlarda klinik belirtiler ortaya çıkmadan kuduz tanısı koymak mümkün değildir. Ancak, ısırılan yerdeki veya ekstremitedeki uyuşma, parestezi, karıncalanma ve yanma hissi kuduz tanısı açısından değer taşır. Prodromal
dönemdeki bu lokal bulgular, önce tüm ekstremiteye ve sonrasında boyuna ve yüze doğru yayılım gösterebilir. Lokal bulgular hem ensefalitik, hem de paralitik kuduz formlarında görülebilir. Her vakada görülmemekle birlikte tespit edilmesi, diğer ensefalitlerden kuduzu ayırt etmede en önemli bulgulardan biridir.
Akut Nörolojik Dönem:
Saatler veya birkaç gün içerisinde hastaların klinik bulguları prodromal dönemden akut
nörolojik döneme ilerler. Bu döneme giren hastaların yaklaşık 2/3’ü ensefalitik kuduz
bulguları gösterirken, kalan 1/3’ü Guillain Barré Sendromu’na (GBS) benzeyen paralitik
hastalık bulgularının özelliklerini taşır. Ensefalit bulguları taşıyan hastalarda ölüm genellikle
klinik bulguların ortaya çıkışını izleyen 7 gün içerisinde (ortalama 5. günde) gerçekleşirken,
paralitik hastalık özellikleri taşıyanlarda bu süre ortalama 13 gündür. Ensefalitik formda da 2-3 haftalık yaşam süreleri bildirilmiştir.
Ensefalitik Kuduz:
Kuduzun bu klinik şeklinde ilk gelişen nörolojik bulgu, susama, korku gibi internal veya ışık, ses, gürültü gibi eksternal uyaranlarla gelişen sinirlilik, korku ve telaş halidir. Hastalığın bu evresinde, ateş sabit bulgu olarak sürekli vardır (prodromal dönemde başlayıp devam edebilir veya yeni gelişmiş olabilir) ve ayrıca üç ana bulgu ortaya çıkar. Bunlar;
1. Değişiklikler gösteren bilinç düzeyi: Hastanın mental durumu, ilerleyen şekilde ve her seferinde daha ciddi olarak gelişen ajitasyon ve göreceli olarak normal veya depresif haller arasında dalgalanır. Hasta aniden, herhangi bir neden veya uyaran olmadan konfüze, dezoriyante olur. İstenmeyen, hoş görülmeyen, saldırganlığa varabilen hareketleri bir veya birkaç dakika sürer ve kesilir. Göreceli olarak normal haline
döndüğünde bu dönemleri hatırlamayan hastanın her geçen saatle ajite olduğu süre artar ve iyilik süresi kısalır. Ajitasyon dönemleri arasında hasta yorgun ve bitkin düşer, ancak uyarılara cevap verebilir. Klinik tablonun ilerlemesiyle bilinç kaybı ve koma gelişir.
2. Fobik ve inspiratuar spazm: Aerofobi ve hidrofobi ensefalitik formda olan tüm kuduz
hastalarında gelişir. Ancak, aerofobi hastalığın her döneminde klinik tabloya eşlik etmez. Bu fobiler hastanın yüzüne veya göğsüne doğru üfleyerek, bir fan aracılığıyla hava akımı sağlanarak, hatta bir fincan su uzatılarak ortaya çıkartılabilir. Gelişen
reaksiyon, yardımcı solunum kaslarının, diyaframın kasılması, boyun fleksiyonu ve ekstansiyonu ile karakterizedir. Nadir olarak opistotonus gelişebilir.
3. Otonomik disfonksiyon: Hipersalivasyon hemen her hastada görülen ve preterminal döneme kadar süren bir semptomdur. Yutma güçlüğünden ziyade tükrük salgılanmasının artışı ön plandadır. Klinik bulguların ilerlemesi ile birlikte pupil düzensizlikleri fark edilebilir. Nörolojik pulmoner ödem, piloereksiyon, aşırı terleme, priapizm ve hatta spontan ejekülasyon görülebilir. Çok nadir vakalar dışında kranial sinir tutulumu gerçekleşmez.
Paralitik Kuduz:
Ajitasyon ve bilinç değişikliği bulunmadığı için ensefalitik forma göre daha zor tanı
konur. Ensefalitik formda görülen ana bulgular kliniğin geç dönemlerinde ve daha hafif olarak gelişebilir. Fobik spazmlar hastaların yarısında görülürken, inspiratuar spazmlar preterminal dönemde hastaların tamamında tespit edilir. Ön planda olan güçsüzlük ve zayıflık bulgusu genellikle ısırılan ekstremiteden başlar ve progresif olarak tüm ekstremiteleri ve sonrasında solunum ve farinks kaslarını etkiler. Bilateral fasial paralizi sıktır, özellikle ısırılmanın yüz ve baştan olduğu durumlarda fasial paralizi ve okülomotor paralizi daha sık gelişir. Ancak ısırılan yer ile kuduzun paralitik veya ensefalitik formda gelişmesi arasında bir ilişki yoktur. Bu özellikleri ile paralitik kuduz sporadik GBS ile karışabilir.
Koma:
Kuduz bu döneme ulaştığında tanı konulması oldukça güçtür. Kuduzun iki klinik formu da farklı süreler içerisinde olmakla beraber benzer koma hali ile sonuçlanır. Solunum düzensizliği, ritim bozukluğu, pupiller bulgular gibi, otonom tutulum bulguları dikkat çekici olabilir. Hastaların %30-60’ında ölümden önceki 6-12 saat içerisinde hematemez gelişebilir.
KUDUZ HASTA TAKİBİNDE ALINACAK ÖNLEMLER
Kuduz riskli hastanın takibinde standart enfeksiyon kontrol önlemleri (hastanın vücut sıvıları ve müköz membranları ile temas söz konusu ise temas önlemleri) alınmalıdır. Kuduz hasta tarafından ısırılma, tırmalanma veya bu hastaya ait salyanın mukoza veya açık yaraya teması halinde kuduz temas sonrası profilaksisi uygulanmalıdır. İnsandan insana kornea, böbrek, karaciğer ve intestinaltansplantasyonla geçiş bildirilmiştir.
KUDUZ HASTA YÖNETİMİ
Klinik bulgular geliştikten sonra aşı ve immünglobulin uygulanması önerilmez.
Bu hastaların izlemi, hastanın izole olarak, yaş grubuna göre enfeksiyon hastalıkları veya
çocuk enfeksiyon hastalıkları uzmanı ile nöroloji veya çocuk nöroloji uzmanının bulunduğu,
yoğun bakım şartlarının sağlanabildiği merkezlerde yapılmalıdır. Kuduz klinik bulguları geliştikten sonra özgün bir tedavisi yoktur.
Kuduza bağlı ölümlerde defin işlemleri:
Kuduz vakalarının ölümü halinde cenaze hazırlama ve defin uygulamalarında standart enfeksiyon korunma önlemlerinin haricinde özel bir önlem alınmasına, cenaze hazırlayan ve yıkayan kişilere kuduz profilaksisi uygulanmasına gerek yoktur. Cenazenin, hayvanlar tarafından açılarak bulaşmasını önlemek için standartlara ve mevzuata (Mezarlık Yerlerinin İnşası ile Cenaze Nakil ve Defin İşlemleri Hakkında Yönetmelik) uygun olarak gömülmesi yeterlidir.
KUDUZ HASTALIĞININ LABORATUVAR TANI YÖNTEMLERİ
Kuduz bulguları, birçok olguda karakteristiktir. Ancak, kuduzun kesin tanısı laboratuvar doğrulama ile yapılır.
Kuduz tanısında kullanılan testler;
– Histopatolojik Muayene (Sellers, Giemsa, Mann Boyama),
– Floresan Antikor Tekniği (FAT),
– Deney Hayvanı İnokülasyonu,
– Elektron mikroskopi,
– İmmünperoksidaz,
– Kuduz Doku Kültürü (RTCIT),
– Polimeraz Zincir Reaksiyonu (RT-PCR) gibi testlerdir.
Serolojik tanı yöntemleri ise;
– Farelerde Serum Virüs Nötralizasyon Testi,
– İndirekt Floresan Antikor Tekniği (IFAT),
– Hücre Kültüründe Serum Virüs Nötralizasyon Testi (RFFIT),
– Floresan Antikor Virüs Nötralizasyon Testi (FAVN),
– ELISA Testleri’dir.
Başlıca tanı yöntemlerinden (FAT, Hızlı İmmunohistokimya veya pan-Lyssavirus PCR)
sonuç alınamadığı durumlarda, aynı örnek üzerinde daha fazla doğrulayıcı testler (moleküler testler, hücre kültürü veya fare inokülasyon testleri) veya yeni alınacak örneklerde tanı testlerinin tekrarlanması önerilir.
Kuduzun laboratuvar tanısında, ülkemizde Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) ve Uluslararası Hayvan Sağlığı Örgütü (OIE) tarafından kabul edilen ve önerilen yöntemlerden yararlanılmaktadır. Ülkemizde hayvanlarda kuduz tanısından sorumlu laboratuvarlarda (Tarım ve Orman Bakanlığı’na bağlı Ankara, İstanbul, İzmir, Adana, Elazığ, Konya,Erzurum, Samsun illerinde bulunan Veteriner Kontrol Enstitüleri) rutin tanı yöntemi olarak Floresan Antikor Tekniği ve Deney Hayvanı İnokülasyon Testleri kullanılmaktadır. Bu testlerin dışında Etlik Veteriner Kontrol Merkez Araştırma Enstitüsü’nde PCR ve dizin analizi ile serolojik testlerden olan FAVN rutin olarak, doku kültürü infeksiyon testi de deneysel çalışmalarda yapılmaktadır. İnsanlarda kuduz tanısı yalnızca Ankara Etlik Veteriner Kontrol Merkez Araştırma Enstitüsü’nde yapılmaktadır.
KUDUZDA NUMUNE ALMA VE GÖNDERME
Kuduz şüphesi ile takip edilen ve/veya ölen insanlarda, farklı örnekler kuduz tanısında kullanılabilir.
Kuduz şüphesi ile takip edilen hastalardan alınacak antemortem örnekler;
1. Salya (en az 2 mL, plastik pipet, damlalık yardımıyla alınabilir)
2. Beyin omurilik sıvısı (en az 2 mL)
3. Ense saç kökünden alınan biyopsi materyali (ensenin saç sınırından, bazalinde sinir
kökü içeren en az 10 saç follikülü bulunduracak şekilde ve en az 5-6 mm çapında olmalıdır)
4. Kan serumu (en az 1 mL olmak üzere),
Bu örnekler hastalığın inkübasyon periyodu farklı seyrettiğinden 3-4 gün aralıklarla tekrarlanmalıdır. Salya, beyin omurilik sıvısı (BOS), kan serumu ve biyopsi materyali bu örnekler içerisinde olmalıdır.
Kuduz şüphesi ile ölen kişilerden otopside alınması gereken örnekler;
1. Beynin korteks, serebellum ve amon boynuzu (kornu ammonis) bölgelerinden en az 2 cm3 olacak şekilde doku örnekleri,
2. Tükrük bezinden alınacak en az 2 cm3 doku örneği (örnek alımı için gerekiyorsa adli tıp uzmanı, kulak burun boğaz uzmanı veya patoloji uzmanına danışılabilir.)
Otopsi için iznin alınamadığı veya yapılamadığı durumlarda, antemortem örneklerde belirtildiği şekilde örnek alınmalıdır. Alınan örneklerin saklanması için yardımcı sıvı veya vasat (formol, gliserin, hücre üretme vasatı vb) kesinlikle kullanılmamalıdır. Örnekler için kapağında sızdırmazlık contası olan steril vida kapaklı tüpler tercih edilmelidir.
Numune alma ve gönderme işlemi mutlaka İl Sağlık Müdürlüğü’nün bilgisi dahilinde yapılmalıdır. Alınan örnekler soğuk zincir şartlarına göre paketlenmeli ve nakledilmelidir. Gönderme işlemi en seri şekilde, mümkünse elden yapılmalıdır. Gönderilen kutunun içinde hastaya ait bilgiler, evcil veya yabani hayvan ile ısırık temasını gösteren bilgiler, aşı ve immünglobulin uygulamasına yönelik bilgiler, örneklerin alınma zamanını içeren bilgiler mutlaka bulunmalıdır (Kuduz Tanısı İçin Laboratuvara Örnek Gönderme Formu)
Veteriner Kontrol Merkez Araştırma Enstitüsü
– Adres : Ahmet Şefik Kolaylı Cad. No: 21/21-A 06020 Etlik – ANKARA
– Telefon : (0312) 326 00 90 (8 Hat)
– Faks : (0312) 321 17 55
– E-Posta : etlik.vkmae@tarimorman.gov.tr
– KEP : etlik.vkmae@gthb.hs01.kep.tr
KUDUZ PROFİLAKSİSİ
Kuduz, ölümle sonuçlanan bir hastalık olduğundan, korunma yaklaşımları hayat kurtarıcıdır. Bu nedenle, kuduz riski olan hayvanlarla sık temas eden kişilere temas öncesi profilaksi, kuduz riskli teması olan herkese temas sonrası profilaksi uygulanmalıdır. Erken ve önerilere göre uygulanan temas sonrası profilaksi %100 etkindir.
KUDUZ RİSKLİ TEMAS ÖNCESİ PROFİLAKSİ
Temas öncesi profilaksi, kuduz ile karşılaşma riski mesleki veya diğer nedenlerle artmış olan kişilere önerilir.
Temas öncesi profilaksi uygulanacak kişiler;
– Kuduz açısından yüksek riskli işlerde çalışanlar (Kuduz araştırma laboratuvarında çalışanlar, kuduz aşısı üretiminde çalışanlar vb.),
– Kuduz açısından riskli işlerde çalışanlar (Veteriner hekimler, hayvan bakıcıları, hayvan barınaklarında çalışan personel, mağara keşfi konusunda çalışanlar ve yarasa kolonileri üzerinde çalışanlar vb.) ve kuduz riski olan hayvanlarla sık temas edenler,
– Yaban hayat ile temas riski yüksek olan doğa sporları yapanlar,
– Köpek kuduzunun yüksek olduğu ve kuduz riskli temas halinde uygun tıbbi yaklaşımın verilemeyeceği bölgelere seyahat edenler.
Temas Öncesi Profilakside Aşı Uygulama Şekli ve Takvimi
Temas öncesi profilakside 0 ve 7. günlerde bir doz olmak üzere toplam iki doz aşı IM uygulanır. İmmün sistemi baskılanmış ya da immün yetmezliği olan kişilerde 21. veya 28. günde bir doz daha uygulanarak toplam üç doz aşı yapılır. Zorunluluk durumunda kuduz aşıları diğer aşılar (canlı veya inaktif) ile eş zamanlı olarak, ancak farklı bir anatomik bölgeden olmak koşulu ile uygulanabilir. Aşı yan etkisinin hangi aşıdan kaynaklandığını belirleme güçlüğü nedeni ile zorunlu olmadıkça diğer aşıların eş zamanlı yapılması önerilmez. Gluteal bölgeye ve karın çevresine aşı uygulaması kesinlikle yapılmaz.
| Aşı erişkinlerde deltoid bölgeye, küçük çocuklarda uyluğun anterolateral bölgesine kas içine uygulanır. Gluteal bölgeye aşı enjeksiyonu, yeterli antikor yanıtı oluşturmadığı için yapılmamalıdır. |
Kuduz araştırma laboratuvarı ile kuduz virüsü veya aşısı üretiminde çalışanlar gibi
yüksek risk grubunda olan kişilerin, risk devam ettiği sürece belirli aralarla (6-12 ay)
serolojik olarak kuduz antikor düzeyleri ölçülür. Eğer virüs nötralizan antikor düzeyleri
<0.5 IU/mL olarak bulunursa, bir doz IM rapel aşı önerilir. Risk grubunda antikor
ölçümünün yapılamadığı durumlarda 2 yılda bir, tek doz rapel aşı yapılabilir. Bağışıklığı
baskılanmış kişilerde antikor cevabı öngörülemeyeceği için kesin süre verilemez, bu
nedenle mutlaka antikor bakılmalıdır.
KUDUZ RİSKLİ TEMAS SONRASI PROFİLAKSİ
Dünyada kuduz riskli temas iki farklı epidemiyolojik özellik gösterir. İlki ABD’de olduğu gibi sadece yabani hayvanlardan kuduz bulaşı, diğeri ise Hindistan’da olduğu gibi kontrolsüz evcil hayvanların ön planda olduğu kuduz bulaşıdır. Bu rehberde yer alan Türkiye’ye yönelik kuduz profilaksisi önerileri; ülkemiz verileri, DSÖ ve diğer ülkelerin kuduz riskli temas sonrası profilaksi rehberleri dikkate alınarak geliştirilmiştir.
Kuduz Riskli Temas: Kuduza yakalanma ihtimali olan hayvanların ısırıkları, yeri ne
olursa olsun kuduz için risk oluşturur. Açık yara, kesi, müköz membranların tükrük, salya ve
diğer nöral doku, hayvanlarda kullanılan canlı oral aşı yemleri gibi potansiyel enfekte
olabilecek materyalle teması ve tırmalama da ısırık dışı kuduz riskli temas olarak kabul
edilir.
| Temas sonrası aşılamaya olabildiğince erken başlanmalıdır. |
| Kuduzda inkübasyon süresi çok değişken olduğundan, riskli temas sonrasında aradan geçen süreye bakmaksızın temas kategorize edilerek uygun profilaksiye başlanmalıdır. |
Kuduz Profilaksisi Gerektirmeyen Temaslar1, 2
Ülkemizde ve dünyada güncel verilerle fare, sıçan, sincap, hamster, kobay, gerbil,tavşan, yabani tavşan ısırıklarında ve kuduz şüphesi ile ölmüş hayvanın pişirilmiş et ve süt ürünlerinin tüketilmesi ile insana kuduz geçişi gösterilmemiştir, proflaksi gerekli değildir.
Çiğ et ve/veya süt tüketimi ile bugüne kadar gösterilmiş insana geçiş yoktur, bu nedenle
hayvan sağlığı ile ilgili kurumlar özel bir veri bildirmedikçe, bu durumlarda profilaksi gerekli değildir.
Temas sonrası kuduz profilaksisi gerektirmeyen durumlar:
1. Ülkemizde ve dünyada güncel verilerle fare, sıçan, sincap, hamster, kobay, gerbil,
tavşan, yabani tavşan ısırıklarında insana kuduz geçiçi gösterilmemiştir. Bu nedenle
hayvan sağlığı ile ilgili kurumlar özel bir veri bildirmedikçe, bu tür hayvan ısırıklarında
2. Güncel verilerle, ülkemizde eve giren yarasaların ısırığı veya evde yarasa bulunması
durumunda (doğal ortamdaki mağaralarda olan yarasa teması vaka temelli değerlendirilir),
3. Soğukkanlı hayvanlar (yılan, kertenkele, kaplumbağa vb.) tarafından ısırılma durumunda,
4. Kümes hayvanları ısırıklarında,
5. Sağlam derinin yalanması, hayvana dokunma veya besleme,
6. Bilinen ve halen sağlam bir kedi veya köpek tarafından 10 günden daha önce ısırılma
veya temas durumunda,
7. Daha sonra kuduz olduğu anlaşılan bir hayvanı beslemiş olmak, sağlam derinin hayvanın
kan, süt, idrar ve/veya feçesiyle temas etmiş olması, pişmiş etini yemek, kaynatılmış
veya pastörize edilmiş sütünü içmek veya bu sütle yapılan süt ürünlerini tüketmek,
8. Kuduz hastasına rutin bakım yapan riskli teması olmayan sağlık personeline (müköz
membran veya bütünlüğü bozulmuş deri teması, ısırma vs.)
9. Kedi temaslarında; Çıplak derinin hafifçe sıyrılması (deri altına geçmeyen yaralanmalar),
kanama olmadan küçük tırmalama veya zedeleme şeklinde yaralanmaya sebep olan,
provakasyon ile olmuş ısırılma dışı kedi temasları
10. Son 6 (altı) ay içinde tam doz kuduz temas sonrası profilaksi uygulanmış kişilerde
profilaksi gerekmez. Yüz bölgesinden yaralanma ve bağışıklığı baskılanmış kişilerde
süreye bakılmaksızın proflaksi uygulanır.
1Profilaksi gerektirmeyen durumlarda da (insan ısırıkları dahil) yara temizliği, antibiyotik tedavisi, tetanoz profilaksisi gibi
ihtiyaç duyulan tedavi yaklaşımları ihmal edilmemelidir.
2Kuduz profilaksisi uygulansın ya da uygulanmasın tüm kuduz riskli temaslar mutlaka kayıt altına alınmalıdır.
Temas Sonrası Yaklaşım:
a) Yara bakımı,
b) Antibiyotik profilaksisi,
c) Tetanoz profilaksisi,
d) Kuduz aşısı uygulaması,
e) Kuduz immünglobulin uygulaması basamaklarını kapsar.
a) Yara bakımı
Kuduz riskli temas profilaksisinde en önemli adım yara bakımıdır. İyi bir yara bakımı, kuduz virüsü geçişini azaltmadaki en etkili yöntemdir. Mümkün olan en kısa sürede yapılmalıdır.
Tüm yaralanmalarda yara yeri derhal bol akarsu (basınçlı su veya hortum ucunun
sıkılarak mümkün olduğu kadar jet akımın sağlanması şeklinde) ve sabunla iyice
yıkanmalıdır. Sağlık merkezlerinde büyük boy enjektör ile serum fizyolojik kullanarak da
yıkama işlemi yapılabilir.
-Virüs uzun süre ısırık bölgesinde kalabileceği için aradan geçen süreye bakılmaksızın
yıkama işlemi mutlaka uygulanmalıdır.
– Yıkama işlemi bittikten sonra alkol veya iyotlu antiseptiklerden biri kullanılmalıdır.
– Mekanik olarak virüsün mümkün olduğu kadar uzaklaştırılması amaçlandığından,
sadece antiseptik uygulama, bol su ve sabun ile yıkamanın yerini alamaz.
– Mümkün olduğu kadar dikiş ve benzeri girişim yapılmaması tercih edilir. Derin ve
geniş yaralanmalarda, kozmetik faktörler ve enfeksiyon riski değerlendirilmelidir.
Kuduz profilaksisi yanı sıra dikiş de gerekiyorsa, virüsün sinir içine inokülasyon
riskini en aza indirmek için kişinin klinik durumu uygun ise, yara çevresine ve içine
kuduz immünglobulini yapıldıktan 2 saat sonra ve mümkün olduğunca az sayıda
dikiş atılabilir. Yara bakımı yapan sağlık personeli müdahale esnasında standart
enfeksiyon kontrol önlemlerini almalıdır.
| Yaraya mümkün olduğu kadar dikiş ve benzeri girişim yapılmaması tercih edilir. Derin ve geniş yaralanmalarda, kozmetik faktörler ve enfeksiyon riski değerlendirilmelidir. Kuduz profilaksisi gerekiyorsa, virüsün sinir içine inokülasyon riskini en aza indirmek için yara çevresine ve içine kuduz immünglobulini yapıldıktan 2 saat sonra dikiş atılabilir. |
b)Antibiyotik Profilaksisi
Tüm insan ısırıklarında antibiyotik profilaksisi verilmelidir.
Hayvan ısırmalarında ise aşağıdaki durumlarda antibiyotik profilaksisi verilmelidir:
– Yüzden ısırılmalar,
– Elden ısırılmalar,
– Kemik ve eklem penatrasyonu olasılığı olan ısırılmalar,
– Protez ekleme yakın yaralar,
– İmmünyetmezlikli kişiler (splenektomi ve diabet dahil),
– Genital bölge yaralanmaları.
– Derin delinme yaraları (özellikle kedilerle olan)
– Kapatma gerektiren yaralar
Diğer yaralanmalarda ödem ve ezilme varlığında başvuru ilk 8 saat içinde ise klinik
bulgular olmasa bile antibiyotik profilaksisi uygulanır.
İlk 8 saatten sonraki başvurularda klinik olarak enfeksiyon düşündüren bulgu yoksa
antibiyotik vermeye gerek yoktur.
Profilakside tercih edilecek antibiyotikler:
Erişkinlerde:
Amoksisilin-klavulanat (875-125 mg, 2×1 po veya 500-125 mg, 3x1po)
Penisilin alerjisi varlığında;
– Klindamisin (300 mg, 4×1 po) + Trimetoprim/sulfametaksazol forte tablet(2×2 po)
– Doksisiklin (100 mg,2×1 po) + Metronidazol (500 mg,3×1) ya da klindamisin(300mg-450 mg, 3×1)
– Gebelerde, penisilin alerjisinde klindamisin tercih edilmelidir. Makrolidler(Azitromisin 500 mg, 1×1 po, Klaritromisin 500 mg, 2×1 po) de kullanılabilir.
Çocuklarda:
Amoksisilin-klavulanat (45-100 mg/kg/gün, 2-3 doza bölünerek po)
Alternatif tedaviler;
-Doksisiklin (8 yaşından büyüklerde, 2-4 mg/kg/gün, 2 doza bölünerek po)
-Sefuroksim (10 mg/kg/gün, 2 doza bölünerek po) + metronidazol (30
mg/kg/gün, 3 doza bölünerek po)
-Penisilin alerjisinde
-Klaritromisin (15 mg/kg/gün, 2 doza bölünerek po)
-Azitromisin (10 mg/kg/gün, tek dozda po)
| Çocuk ve erişkinler için antibiyotik profilaksi süresi belirgin kirli olmayan yara durumunda 3 gün, kirli yara durumunda 5 gündür. İmmünsupresif hastalar dahil tüm hastalar 3 gün sonra tekrar değerlendirilmelidir. |
c) Tetanoz profilaksisi:
Tüm hastalar tetanoz profilaksisi yönünden değerlendirilmelidir.
Yaralanma sonrasında yara bakımı ile birlikte tetanoz profilaksi yaklaşımı Tablo 2’de
önerildiği gibi yapılmalıdır. Profilakside gerektiğinde tetanoz immünglobulini kullanılır.
İnsan kaynaklı tetanoz immünglobulini 250 IU, IM yoldan uygulanır, at kaynaklı
immünglobulin kullanılacaksa 1500-3000 IU, IM olarak yapılabilir.
Tablo 2. Kuduz Riskli Temas Sonrası Tetanoz Profilaksisi
| Bağışıklama durumu | Kategori II Kuduz Riskli Temas1 | Kategori III ve IV Kuduz Riskli Temas | ||
| Td | TIG | Td | TIG | |
| Bilinmiyor veya < 3 doz | Evet | Hayır | Evet | Evet |
| ≥ 3 doz | Hayır/Evet2 | Hayır | Hayır/Evet3 | Hayır |
| 1 Kirli ve dışkı ile bulaşık Kategori II yaralanmalar kategori 3-4 gibi değerlendirilir. 2Evet, son dozun üzerinden geçen süre >10 yıl ise, 3 Evet, son dozun üzerinden geçen süre >5 yıl ise (daha sık rapel doza gerek yoktur). Td: Tetanoz ve erişkin tip difteri toksoidi, TIG: Tetanoz immünglobulin. İnsan kaynaklı tetanoz immünglobulini 250 IU, IM yoldan uygulanır, at kaynaklı immünglobulin kullanılacaksa 1.500-3.000 IU, IM olarak yapılabilir. | ||||
d)Kuduz Aşı Uygulaması:
4 Dozluk Aşı Şeması: 0., 3., 7. günlerde birer doz ve 14 ile 28. günler arasında
dördüncü doz olmak üzere toplam dört doz uygulanır.
2.1.1. Aşı Şeması: 0. gün 2 doz, 7. ve 21. günlerde birer doz olmak üzere toplam
dört doz olarak uygulanır.
Belirtilen aşı şemaları sağlıklı bireylerde Tablo 3’te, immün sistemi baskılanmış
bireylerde ise Tablo 4’de önerilen yaklaşımlara göre seçilir.”
| 2.1.1 aşı şemasında 0. günde yapılan iki doz aşının her bir dozu farklı ekstremiteye uygulanmalıdır. |
Aynı anatomik bölgeye birden fazla aşı uygulanacaksa, uygulama yerleri arasında en
az 2 cm uzaklık bulunmalıdır.
| Bir veya birkaç doz aşı yapıldıktan sonra, aşıya ara vererek yeniden başvuranlarda aşılama şemasına kalınan yerden devam edilir. |
| Bebek, çocuk, erişkin ve gebelerde kuduz bağışıklaması aynı şema ve dozlarla uygulanır. |
Temas sonrası bağışıklaması uygun olarak yapılmış sağlıklı kişilerde 2-4 hafta içinde
antikor yanıtı gelişeceğinden rutin olarak antikor testi yapmaya gerek yoktur.
| Kuduz riskli temas sonrası aşılaması devam eden hastanın bu sırada yeni bir riskli teması olmuşsa aşılama şeması aynı şekilde sürdürülür. |
| İkinci temasta immünglobulin endikasyonu varsa ilk doz aşıyı takip eden yedi gün içinde immünglobulin yapılır. Süre 7 günü geçmiş ise immünglobulin yapılmamalıdır. |
| Aşılama sırasında viral ve bakteriyel enfeksiyon saptanan hastalar uygun şekilde tedavi edilir ve aşılama sürdürülür. Kullanılan ilaçlara devam edilir. |
İmmünglobülin Uygulaması; heterolog (at kaynaklı) olanlarda 40 IU/kg, insan
kaynaklı olanlar için 20 IU/kg olarak yapılmalıdır. Dozun artırılmasının hiçbir yararı yoktur
ve hatta antikor yanıtını baskılayabilir. İmmünglobülinin tamamı, anatomik olarak uygun
ise yara çevresine ve yara içine yapılmalı, anatomik olarak uygun değilse bir kısmı
kompartman sendromu dikkate alınarak yara çevresine ve yara içine yapılmalı, geri
kalanı sistemik olarak İM yolla (gluteal bölgeye yapılmamalıdır, öncelikle deltoid veya
bacak anterolateral bölgesine) yapılmalıdır. Eğer önerilen doz miktarı tüm yaraya
uygulamak için yetersiz kalıyorsa steril serum fizyolojik ile yaranın büyüklüğüne göre
yeteri kadar sulandırılarak yara içine ve çevresine uygulanmalıdır.
| İmmünglobülin asla aşıyla aynı enjektörle ve İmmünglobülin asla aşıyla aynı anatomik bölgeye yapılmaz. |
At kaynaklı immünglobulin uygulamalarında hipersensitivite reaksiyonları sık
görülmemektedir. Yapılan çalışmalarda, oluşabilecek hipersensitivite reaksiyonlarını
değerlendirmek amacıyla immünglobulin uygulamasından önce yapılan deri testinin
duyarlılığı ve özgüllüğü düşük bulunmuştur. Ayrıca DSÖ tarafından da test
önerilmemektedir. Bu nedenle daha önceki alerjik reaksiyon öyküsü gibi özel durumlar
hariç deri testine gerek yoktur. Ancak her türlü enjeksiyonda olduğu gibi, kuduz aşısı ve
immünglobulin uygulaması sırasında nadir görülebilen olası alerjik reaksiyonlar için
müdahale koşulları mutlaka hazır olmalıdır.
İmmünglobulin uygulamalarında anafilaktik reaksiyon riski için adrenalin/epinefrin hazır
bulundurulmalıdır. Erişkin için 1/1000 solüsyondan (1mg/1mL) maksimum 0.5 mg İM
uygulanır. Çocuk için ise maksimum 0.3 mg (0.01 mg/kg) bacağın orta anterolateral
bölgesine IM yapılır. Gerekirse 5-15 dakika ara ile doz tekrarlanabilir. Genellikle 1-2.
dozdan sonra yanıt alınır. Ayrıca oksijen 6-8L/dk verilmeli, hasta damar yolu açılarak %0.9
izotonik solüsyon verilmeli ve takip edilebileceği bir merkeze acil olarak sevk edilmelidir.
| İmmünglobülin yapılırken özellikle küçük yaralarda kompartman sendromu gelişmesi konusunda dikkatli olunmalıdır. |
Tablo 3. Kuduz Riskli Temaslarda Profilaksi
Tablo 4.İmmün Sistemi Baskılanmış Kişilerde Kuduz Profilaksisi
| Kategori | Önerilen Yaklaşım | |
| İmmün sistemi baskılanmış hastalar (splenektomi dahil), kemoterapi gibi immün sistemi baskılayan ilaç alan hastalar CD4+ hücre sayısı<200/mm3 olan HIV+ kişiler | Kategori I | Herhangi bir işlem yapılmasına gerek yok |
| Kategori II-III-IV | Yara bakımı (Antibiyotik) -Tetanoz profilaksisi için değerlendirilir. İmmünglobülin1 Aşılama (0., 3., 7. günlerde birer doz ve 14-28. günler arasında bir doz daha olmak üzere toplam 4 doz)* |
1İmmünglobülin ilk doz aşı uygulamasından sonra en geç 7 gün içinde yapılmalıdır.
*İmmunsupresyon durumuna göre ek doz aşı ihtiyacı için vaka bazlı değerlendirilir.
Temas Öncesi Aşılanmış Olanlar İçin Riskli Temas Sonrası Profilaksi Önerileri
1- Daha önce, herhangi bir nedenle (temas öncesi veya temas sonrası profilaksi) hücre kültür aşılarıyla tam doz aşılaması yapılan sağlıklı kişilere (geçen süreye bakılmaksızın),
2- Belge ile kanıtlanmış kuduz antikor titresi bulunanlara (eğer referans laboratuvarda ölçülen antikor düzeyi 0.5 IU/mL ve üstünde ise),
3- En az iki aralıklı doz yapılmış olan ve bunu belgeleyen immün sistemi normal bireylere aşılama 0. ve 3. günde olmak üzere toplam iki doz aşı yapılır.. İmmünglobülin yapmaya gerek yoktur.
AŞI SONRASI İSTENMEYEN ETKİLER (ASİE)
-Aşıya bağlı hipersensitivite reaksiyonları genellikle tekrarlayan dozlarda ortaya çıkar.
Anafilaksi veya hayatı tehtid eden şiddetli alerji durumları dışında gerekli önlemler alınarak
aşılamaya devam edilir. Anafilaksi veya hayatı tehtid eden şiddetli alerjilerde, hastane
şartlarında, gerekli müdahele önlemleri alınarak, başka bir hücre kültürü aşısı uygulaması
tercih edilir ancak aşılamaya ara verilmemesi için deneyimli bir merkeze yönlendirilerek
aşılamaya devam etmesi tercih edilir.
-Aşı uygulamasından sonra ateş ve lokal reaksiyonlar görülebilir. Bu reaksiyonlar
özellikle ilk doz aşıdan sonra daha yüksek oranda olup, diğer dozlarda giderek azalır.
Genellikle ibuprofen veya parasetamol gibi antienflamatuar ve antipiretik ilâçlar
kullanılabilir.
-Kuduz aşısı ve immünglobulin uygulamasına bağlı olarak gelişen ASİE’de,
Bakanlığımız tarafından hazırlanan 13.03.2009 tarihli ve 7943 sayılı 2009/18 ASİE
Daimi Genelgesi doğrultusunda hareket edilecektir.
Tablo 5. Hayvan Kuduzu Tanı Merkezleri
| ENSTİTÜNÜN ADI | FAX NO | TELEFON NO | E-POSTA ADRESİ |
| * Vet. Kont.Merkez Araştırma Enst. Ankara | 0312 321 17 55 | 0312 326 00 90 | etlik.vkmae@tarimorman.gov.tr |
| Bornova Vet. Kont. Enst.Enstitüsü İzmir | 0232 388 50 52 | 0232 388 00 10 | bornova.vke@tarimorman.gov.tr |
| Samsun Vet. Kont. Enst. Samsun | 0362 437 03 99 | 0362 437 08 36 | samsun.vke@vet.gov.tr |
| Elazığ Vet. Kont. Enst. Elazığ | 0424 233 87 20 | 0424 218 18 34 | elazig.vke@tarimorman.gov.tr |
| Erzurum Vet. Kont. Enst. Erzurum | 0442 317 07 33 | 0442 316 81 42 | erzurum@vet.gov.tr |
| Pendik Vet. Kont. Enst. İstanbul | 0216 354 76 92 | 0216 390 1280 | pendik@vet.gov.tr |
| Adana Vet. Kont. Enst. Adana | 0322 239 04 95 | 0322 239 04 90 | adana@vet.gov.tr |
| Konya Vet. Kont. Enst. Konya | 0332 320 37 98 | 0332 322 47 41 | konya@vet.gov.tr |
*İnsan kuduzu vakalarına da tanı konulmaktadır.
EKLER
EK-1. KUDUZ İÇİN LABORATUVARA ÖRNEK GÖNDERME FORMU
EK:2.Hayvan Kuduz Vakalarının Dağılımı*
(Türkiye , 01.01.2017-21.12.2017)
Kaynak:
https://dosyamerkez.saglik.gov.tr/Eklenti/30025,kuduz-profilaksi-rehberipdf.pdf?0
