Kumadin (Coumadin®) (Varfarin) Uygulama

Yazar

15 Kasım 2024

Varfarin (Coumadin^®), venöz tromboz ve tromboembolik olayların önlenmesi ve tedavisinde, ayrıca miyokard enfarktüsü ve atriyal fibrilasyon, mekanik kalp kapakçığı veya kardiyak trombüs riskini azaltmak için kullanılan bir oral antikoagülandır. Warfarin, K vitamini bağımlı pıhtılaşma faktörlerinin sentezini inhibe ederek kanın pıhtılaşma yeteneğini azaltır. Tedavi etkinliğini sağlamak ve kanama gibi yan etkileri en aza indirmek için protrombin zamanı (PT) ve uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) takibi gereklidir. Varfarin kullanımı günümüzde yeni çıkan oral antikoagülanların kullanılmaya başlanmasıyla birlikte kullanımı azalsa da, tromboembolik olayların önlenmesi ve tedavisinde en yaygın kullanılan ilaçlardan biridir.

Etki Başlangıcı: 4 saat
Etki süresi: 2-7 gün
Yarılanma Ömrü (t½): 20 ila 60 saat
Antidot: K Vitamini
Metabolizma: Karaciğer
Atılım: Renal

Formlar

Varfarin sodyum 1 mg
Varfarin sodyum 2 mg
Varfarin sodyum 2.5 mg
Varfarin sodyum 3 mg
Varfarin sodyum 4 mg
Varfarin sodyum 5 mg
Varfarin sodyum 6 mg
Varfarin sodyum 7.5 mg
Varfarin sodyum 10 mg

Ticari Formlar

Coumadin^®,Warfmadin^®,Plasorin^®,Warsu^®

Varfarin, mevcut K vitaminini aktive etmek için gerekli olan bir enzim olan vitamin K epoksid redüktaz kompleksi alt birimi 1 (VKORC1)’i rekabetçi olarak inhibe eder. Bu mekanizma aracılığıyla, ,varfarin işlevsel K vitamini rezervlerini tüketebilir ve aktif pıhtılaşma faktörlerinin sentezini azaltabilir. Karaciğerde pıhtılaşma faktörleri II, VII, IX ve X ile pıhtılaşma düzenleyici proteinler C ve S‘nin sentezi için K vitamini gereklidir. K vitamini, bu K vitamini bağımlı pıhtılaşma faktörlerinin sentezi için gerekli bir kofaktördür.

Farmakodinamik

İlaç Bileşimi: Varfarin, (R)- ve (S)- enantiyomerlerinden oluşan bir rasemik karışımdır. Her enantiyomer farklı yollarla metabolize edilir ve (S)- enantiyomer, (R)- enantiyomere göre 3 ila 5 kat daha güçlüdür.

Farmakokinetik

Emilim: Varfarin hızlı ve tamamen emilir. Etki başlangıcı genellikle 24 ila 72 saat arasında olur ve etkisi 2 ila 5 gün sürer. Maksimum plazma konsantrasyonuna yaklaşık 4 saat içinde ulaşılır. Terapötik etkinlik genellikle tedaviye başlandıktan 5 ila 7 gün sonra görülür. Ancak, hastanın INR değeri tedavi başlandıktan sonra 36 ila 72 saat içinde artabilir.
Dağılım: Warfarin’in dağılım hacmi küçüktür (0.14 L/kg) ve %99 oranında protein bağlanması gerçekleşir.
Metabolizma: Karaciğerde, öncelikle CYP2C9 enzimi yoluyla metabolize edilir. Diğer küçük metabolik yollar arasında CYP2C8, 2C18, 2C19, 1A2 ve 3A4 bulunur. Araştırmalar, CYP2C9’daki genetik varyasyonların bireylerin warfarin klirensini etkilediğini göstermiştir. Heterozigot hastalar (**2C9*1/2 veya 1/3) (S)- warfarin klirensinde yaklaşık %37 azalma yaşar. Homozigot hastalar (**2C92/*2, *2/*3 veya 3/3) (S)- warfarin klirensinde %70’e varan azalma yaşayabilir. Warfarin’in yarı ömrü genellikle 20 ila 60 saat arasında değişir; bu süre bireyler arasında oldukça değişkendir.
Eliminasyon: Warfarin, büyük oranda metabolitleri şeklinde böbrekte glomerüler filtrasyon yoluyla atılır (%92).

FDA Onaylı Endikasyonlar:

Venöz trombozun ve ortaya çıkan pulmoner embolinin profilaksisi ve tedavisi.
Atriyal fibrilasyon veya kalp kapakçığı değişimi nedeniyle oluşabilecek tromboembolik komplikasyonların profilaksisi ve tedavisi.
Miyokard enfarktüsünden sonra ölüm riskinin, tekrarlayan miyokard enfarktüsü ve tromboembolik olayların azaltılması.

FDA Dışı (Off-Label) Kullanımlar:

Tekrarlayan inme ve geçici iskemik atakların ikincil önlenmesi.

Varfarin, günde bir kez alınan bir oral ilaçtır ve genellikle öğleden sonra veya akşam saatlerinde alınması önerilir. Hastaların varfarin’i günün ilerleyen saatlerinde alması, sağlık çalışanlarının en güncel laboratuvar sonuçlarına göre aynı gün içinde hastanın dozunu bireyselleştirme fırsatı verir. Varfarin’in doz-yanıt ilişkisi hastalar arasında oldukça değişken olup, aşağıdaki hasta spesifik faktörler değerlendirilmelidir:

İlaç metabolizması,
K vitamini açısından zengin diyet,
Genetik faktörler,
K vitamini bağımlı pıhtılaşma faktörlerinin miktarı,
Eşlik eden hastalıklar,
Bağlanma proteinleri,
Eş zamanlı ilaç etkileşimleri,
Laboratuvar testleri ve ilaç uyumu.

Yetişkin Dozajı

Varfarin dozu belirlenirken, en güncel American College of Chest Physicians (ACCP) kanıta dayalı kılavuzlarına başvurulmalıdır.

Venöz tromboembolizm (VTE): Tedavi süresince hedef INR 2.5 olacak şekilde, kabul edilebilir aralık 2.0 ila 3.0 arasında tutulmalıdır.
Atriyal fibrilasyon (AF): Kapaksız atriyal fibrilasyon hastalarında, warfarin dozu INR 2.5 olacak şekilde ayarlanmalı ve aralık 2.0 ila 3.0 olmalıdır.

Mekanik ve Biyoprotez Kalp Kapakçıkları:

Aort pozisyonunda iki yapraklı mekanik kapak veya Medtronic Hall (tilting disk) kapak bulunan ve sinüs ritminde olan, sol atriyal genişleme bulunmayan hastalar: Hedef INR 2.5.
Mitral pozisyonunda tilting disk kapak veya iki yapraklı mekanik kapak bulunan hastalar: Hedef INR 3.0, aralık 2.5 ila 3.5.
Kafes topu (caged ball) veya kafes disk kapakçıkları bulunan hastalar: Hedef INR 3.0, aralık 2.5 ila 3.5.
Biyoprotez mitral kapak bulunan hastalar: İlk 3 ay boyunca hedef INR 2.5 (aralık 2.0 ila 3.0). Ek tromboembolizm risk faktörleri (örneğin atriyal fibrilasyon, önceki tromboembolizm, sol ventrikül disfonksiyonu) varsa aynı INR hedefi korunmalıdır.

Miyokard Enfarktüsü Sonrası:

Miyokard enfarktüsü (MI) öyküsü olan yüksek riskli hastalar (örneğin büyük anterior MI, ciddi kalp yetmezliği, transtorasik ekokardiyografide kalp içi trombüs, atriyal fibrilasyon, tromboembolik olaylar): Orta yoğunlukta varfarin tedavisi (INR aralığı 2.0 ila 3.0) ve düşük doz aspirin (≤100 mg/gün) kombinasyonu, en az 3 ay süreyle önerilir.

Warfarin veya formülasyonun herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık.
Önemli kanama riski.
Aktif gastrointestinal ülserasyon veya kanama.
Solunum yolu veya genitoüriner sistemden kanama.
Merkezi sinir sistemi (CNS) kanaması.
Dissekan aort anevrizması.
Epidural veya spinal ponksiyon geçiren veya ciddi kanama potansiyeli olan diğer tanısal veya tedavi amaçlı girişimler.
Göz, merkezi sinir sistemi cerrahisi veya büyük açık yüzeylere neden olan travmatik cerrahi sonrası.
Perikardit, perikardiyal efüzyon veya bakteriyel endokardit ile ilişkili kanama.
Tehdit altındaki düşük, preeklampsi veya eklampsi.
İlaç uyumsuzluğu riski yüksek olan ve tedaviye düzgün devam edemeyecek hastalar.
Büyük bölgesel veya lomber blok anestezisi.
Malign hipertansiyon.
Gebelik (Ancak, tromboembolizm riski yüksek olan mekanik kalp kapakçığı olan hastalar hariç).

Warfarin’in ciddi yan etkileri arasında kanama (hemoraji) bulunur. Önemli hemoraji örnekleri arasında intrakraniyal kanama, gastrointestinal kanama, hematemez (kan kusma), intraoküler kanama (göz içi kanama) ve hemartroz (eklem kanaması) sayılabilir. Bu tür kanamalar, vücudun hemen her bölgesinde meydana gelebilir. Hastalara, sık görülen bir yan etki olan kolay kanama veya morarma konusunda eğitim verilmelidir. Ayrıca, kesikler, morluklar ve burun kanamaları ile nasıl başa çıkılacağı konusunda hastalara bilgi verilmelidir. Kanama ve hemoraji riski, antikoagülasyonun yoğunluğu ve hastanın duyarlılığı gibi çeşitli faktörlere bağlıdır. Hastaların risk değerlendirmesi yapılmalı ve buna göre tedavi planında uygun ayarlamalar yapılmalıdır.

Warfarin’in diğer yan etkileri arasında bulantı, kusma, karın ağrısı, şişkinlik, gaz ve tat değişikliği bulunur.

Nadir görülen yan etkiler arasında mor parmak sendromu ve varfarin kaynaklı cilt nekrozu yer alır. Ayrıca, varfarin tedavisi ile ilişkili kalsifilaksi vakaları da rapor edilmiştir.

Mor Parmak Sendromu: Kolesterol mikroembolizasyonu sonucu ortaya çıkan ve ayak parmaklarında veya ayak kenarlarında mor lezyonlara neden olan bir komplikasyondur. Genellikle warfarin tedavisinin başlanmasından 3 ila 8 hafta sonra gelişir.
Varfarin Kaynaklı Cilt Nekrozu: Warfarin tedavisi sonrası edinilmiş protein C eksikliği nedeniyle ortaya çıkan ciddi bir durumdur ve deri altı dokunun nekrozu ile karakterizedir. Bu nekroz riski, protein C veya protein S eksikliği olan hastalarda daha yüksektir.
Kalsifilaksi (Kalsiyum Üremik Arteriyolopati): Son dönem böbrek hastalığı olsun ya da olmasın, nadir görülen bir yan etkidir ve küçük damarların kalsifikasyonu ile karakterizedir.

İlaç-İlaç Etkileşimleri

Varfarin, yan etki riskini artırabilecek veya Varfarin’in antikoagülan etkisini azaltabilecek çeşitli bilinen etkileşimlere sahiptir. Bu nedenle, warfarin kullanırken doz ayarlamaları yapılmalı, sıkı takip sağlanmalı ve bazı ilaçlar yerine alternatif ajanlar düşünülmelidir. Aşağıdaki ilaç türleri ile birlikte Varfarin kullanılırken dikkatli olunmalıdır:

Antiplatelet Ajanlar (Trombosit önleyici ilaçlar)
Fibrinolitikler (Pıhtı çözücü ilaçlar)
Nonsteroidal Anti-Inflamatuar İlaçlar (NSAID’ler)
Antimikrobiyaller (Antibiyotikler dahil)
Anti-aritmik İlaçlar
Diğer Antikoagülanlar

Warfarin sodyum tedavisi alan tüm hastalarda INR seviyelerinin düzenli olarak izlenmesi zorunludur.
Varfarin tedavisi sırasında kullanılan çeşitli ilaçlar, diyet değişiklikleri ve diğer faktörler INR’yi etkileyebilir. Klinik uzmanlar, hastalara kanamayı önleyici önlemler hakkında bilgi vermeli ve herhangi bir kanama belirtisini derhal bildirmeleri gerektiğini söylemelidir.
Warfarin tedavisi alan hastaların güvenliği ve ilacın etkinliğini sağlamak amacıyla yakından izlenmesi gereklidir. Protrombin zamanı (PT) ve uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) değerlendirmesi için periyodik kan testleri önerilir.

Warfarin tedavisinin izlenmesinde kullanılan laboratuvar parametresi PT/INR’dir:

PT, kanın pıhtılaşması için gereken saniye sayısını ifade eder.
INR, laboratuvarın kullandığı tromboplastin reaktifine göre PT ölçümünün standardize edilmesini sağlar. Bu nedenle, warfarin tedavisi sırasında INR takibi, PT’ye göre daha tercih edilir, çünkü farklı laboratuvarlardaki değişikliklerden etkilenmez.

Warfarin kullanmayan sağlıklı bir hastanın INR değeri yaklaşık 1.0‘dır. Warfarin kullanan bir hastada INR değeri 2.0 veya 3.0 olduğunda, kanın pıhtılaşması sağlıklı bir kişiye göre 2 veya 3 kat daha uzun sürer. Warfarin tedavisinde hedeflenen INR değeri, endikasyona bağlı olarak değişir. Çoğu hasta için hedef INR 2 ila 3 arasındadır. Ancak, mekanik mitral kapak gibi özel durumlarda, INR hedefi 2.5 ila 3.5 olarak ayarlanabilir.

INR Takibi

Warfarin tedavisine başlandığında, INR’nin sık sık izlenmesi şiddetle tavsiye edilir:

Warfarin tedavisine yeni başlanan hastalarda, INR düzeylerinin daha sık izlenmesi gerekir. Hastanede yatan hastalarda, INR seviyeleri günlük olarak değerlendirilmelidir.
Hasta, tedavinin idame (bakım) aşamasına ulaştığında, INR genellikle her 4 haftada bir değerlendirilir. Ancak, bu aralık hekimin kararına bağlı olarak değişebilir.
INR değeri, terapötik aralığın üstünde (supraterapötik) veya altında (subterapötik) olduğunda daha sık izlenmelidir. Tedavi güvenliğinin ve etkinliğinin değerlendirilmesi için doz değişikliklerinde veya warfarin ile etkileşime giren ilaçların başlanması ya da kesilmesi durumunda da INR takibi gereklidir.

Kanama Bulgularının İzlenmesi

Hastalar, tedavi süresince aktif kanama belirtileri açısından yakından izlenmelidir. Koyu, katran renginde dışkı, burun kanamaları ve hematomlar gibi kanama belirtilerine dikkat edilmelidir. Tedaviye başlamadan önce, hastanın bazal hemoglobin ve hematokrit seviyeleri belirlenmeli ve tedavi sırasında her 6 ayda bir tekrar değerlendirilmelidir. Hastanın klinik durumuna ve INR sonucuna bağlı olarak, karaciğer fonksiyonları, böbrek fonksiyonları ve gizli kan gibi diğer laboratuvar testleri de gerekebilir.

Gebelik kategorisi: X

Gebelik döneminde kullanılmamalıdır

Varfarinin insan sütüyle atılımı konusundaki bilgiler sınırlıdır. Emzirme döneminde anne varfarini tedavisinin emzirilen bebek için çok az risk oluşturduğu konusunda bir fikir birliği vardır.

Cilt Nekrozu

Cilt nekrozu genellikle warfarin tedavisinin ilk haftasında ortaya çıkar. Tedavi stratejileri arasında:

Warfarin tedavisinin kesilmesi,
Taze donmuş plazma (TTP) ve K vitamini verilmesi,
Antikoagülan tedaviye fraksiyone olmayan heparin (UFH) veya düşük molekül ağırlıklı heparin (LMWH) ile başlanması yer alır.

Warfarin Toksisitesi

Warfarin toksisitesi, kanama belirtilerinin gözlemlenmesi ve terapötik aralığın üzerinde (supraterapötik) bir INR düzeyinin belirlenmesi ile değerlendirilir. Kanama riski, özellikle INR’nin 5.0‘ın üzerine çıkması durumunda belirgin şekilde artar.

Varfarin toksisitesi yönetiminde ilk adım, varfarin tedavisinin kesilmesidir. Ardından, K vitamini (fitonadion) uygulanır. K vitamini, ağızdan, intravenöz veya subkutan olarak verilebilir. Ancak, belirgin bir kanama durumu veya aşırı yüksek INR olmayan hastalarda ağızdan K vitamini uygulaması genellikle tercih edilir. K vitamini verilmesinden sonra 24 saat içinde INR’de bir düşüş beklenir. Gerekirse intravenöz K vitamini uygulanabilir. Ancak, subkutan K vitamini genellikle düzensiz ve öngörülemez emilim nedeniyle warfarin toksisitesi veya tersine çevirmede tavsiye edilmez.

Önemli kanama durumlarında, protrombin kompleks konsantresi (PCC), taze donmuş plazma (FFP) veya aktive Faktör VII uygulanması düşünülebilir.

Tüm sağlık profesyonelleri, özellikle birinci basamak hekimleri, ileri düzey uygulayıcılar ve acil servis hekimleri, varfarin kullanımına bağlı potansiyel kanama durumlarını nasıl yöneteceklerini bilmelidir. Varfarin reçete edildikten sonra, hastalara düzenli takiplerin önemi, Varfarin ile etkileşime giren gıdalar ve ne zaman tıbbi yardım aramaları gerektiği konusunda eğitim verilmelidir.

Coumadin® 1 mg tablet
Coumadin® 2 mg tablet
Coumadin® 2.5 mg tablet
Coumadin® 3 mg tablet
Coumadin® 4 mg tablet
Coumadin® 5 mg tablet
Coumadin® 6 mg tablet
Coumadin® 7.5 mg tablet
Coumadin® 10 mg tablet
Warfmadin® 5 mg tablet
Warfmadin® 10 mg tablet
Plasorin® 5 mg tablet
Plasorin® 10 mg tablet
Warsu® 5 mg tablet
Warsu® 10 mg tablet

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470313/
https://www.thd.org.tr/thdData/userfiles/file/antikoagulan.pdf

Endotrakeal Entübasyon