Pralidoksim (PAM) organofosfat zehirlenmesi için kullanılan antidottur. Pralidoksim (PAM) kolinerjik etki altında olan tüm muskarinik, nikotinik reseptörlerde ve SSS’de organafosfatla bağlanmış kolinesteraz enzimini tekrar aktive ederek etki gösterir. Hem muskarinik hem de nikotinik semptomlar üzerinde etkilidir. Pralidoxime atropine ek bir tedavi olarak kullanılır. Monoterapi olarak Pralidoksim semptomları şiddetlendirebilir çünkü oksim kaynaklı asetilkolinesteraz inhibisyonu yapar ve enzimin çalışmasını engeller.
Etki Başlangıcı:
Etki süresi:
Yarılanma Ömrü (t½): 74-77 dk
Antidot:
Metabolizma: Karaciğer
Atılım: İdrar ve feçes
Contrathion® %2 Flakon
Her bir flakon (10 mL) 200 mg Pralidoksim’e eşdeğer 322,50 mg Pralidoksim
metilsülfat içerir.
Pralidoksim (PAM), kolinerjik etki altında olan tüm muskarinik ve nikotinik reseptörler ile santral sinir sisteminde (SSS) organofosfatla bağlanmış kolinesteraz enzimini tekrar aktive ederek etki gösterir. Bu aktivasyonu, insektisit ile kolinesteraz enzimi arasında oluşan organofosfat ester bağını açarak gerçekleştirir. Bu bağ, geri dönüşümsüz hale gelene kadar pralidoksim ile agresif tedavinin önemi büyüktür. Kolinesteraz ile insektisit arasındaki bu bağ açıldıktan sonra bile pralidoksim ikinci bir bağlanmayı önler ve atropinin terapötik etkisini güçlendirir. Bu ajan solunum merkezini baskılamaz ve atropin ile birlikte kullanılabilir.
Asetilkolinesteraz enzimi, vücuttaki çeşitli muskarinik ve nikotinik bölgelerdeki neurotransmitter asetilkolinin hidrolizinden sorumludur ve bu nedenle asetilkolinin postsinaptik aralıkta birikmesine izin vermez. Bu enzimin molekülü üzerinde bir serin bölgesi ve bir de anyonik bölge bulunmaktadır. Serin bölgesi enzimin aktif bölgesi içinde yer alır ve organofosfat molekülü tarafından saldırıya uğrar; bu, serin bölgesinin fosforile olmasına ve süreçte enzimin aktif bölgesinin etkisiz hale getirilmesine yol açar. Karbamat zehirlenmesinin aksine, bu etkileşim geri dönüşümsüz bir şekildedir.
Pralidoksim, asetilkolinesteraz enziminin anyonik bölgesine bağlanarak tekrar aktive eder. Bu bölgede pralidoksim molekülü organofosfat molekülüne yakındır. Pralidoksim molekülü, organofosfat molekülü tarafından enzimin serin bölgesinden daha yüksek bir fosforile olma afinitesine sahiptir, bu da pralidoksim molekülünün enzimi fosforile olarak kendini feda etmesine neden olur. Organofosfat molekülü bunu yapmak için enzimden ayrılır ve iki sonuç meydana gelir. Birincisi, hızla hidrolize olan bir organofosfat-pralidoksim kompleksinin oluşmasıdır. İkincisi ise asetilkolinesteraz enziminin aktif bölgesinin eski haline getirilmesi ve enzimin tekrar etkin hale gelmesidir.
Pralidoksimin birincil etkisi, vücuttaki nikotinik bölgelerdeki asetilkolinesterazları geri getirerek kas güçsüzlüğü, fasikülasyonlar ve felç gibi semptomları hafifletmektir. Bir miktar muskarinik etkiye de sahip olsa da bu etki yetersizdir, bu yüzden atropin ile birlikte kullanılır. Atropin sadece muskarinik reseptörler üzerinde etkili olduğundan, organofosfat toksisitesinde nikotinik reseptörleri etkilemek için pralidoksim (PAM) de verilmelidir. Pralidoksim, organofosfata bağlanarak fosforile edilmiş AChE’yi yeniden aktive eder. Ancak etkili olabilmesi için zehirlenmeden sonraki 48 saat içinde verilmelidir. Bu ajan solunum depresyonuna neden olmaz ve atropin ile kombine edilebilir. Organofosfat zehirlenmesini tedavi etmek için oksimlerin kullanımına ilişkin kanıtlar belirsizdir ve yorumlaması zordur. Bu farmakoloji daha iyi anlaşılana ve/veya diğer tedaviler kullanılabilir hale gelene kadar, tüm organofosfat zehirlenmesi hastaları bir oksim ile tedavi edilmelidir.
- Organofosfat zehirlenmeleri
- Karbamat zehirlenmeleri
- Myastenia gravis
- Alzheimer demansı
Pralidoksim ayrıca myastenia gravis ve Alzheimer demansı için reçete edilen asetilkolinesteraz ilaçlarının aşırı dozunu yönetmek için FDA onayı almıştır.
Önerilen intravenöz pralidoksim dozu erişkinde 1-2 g ve çocuklarda 25–50 mg/kg’dır. Dozlar maksimum 2 g olmalı ve 30 dakikanın üzerinde verilmelidir. Sürekli infüzyon ayrıca kullanılabilir ve boluslara göre daha iyi klinik yanıtla ilişkilendirilebilir. Pralidoxime yan etkileri çocuklarda nadir görülür ve hipertansiyon, baş ağrısı, bulanık görme, mide bulantısı ve kusma olarak sayılabilir.
İlaç Prospektüsü:
Çocuklarda kullanımı:
– Đlk enjeksiyonda, genel pralidoksim dozu zehirlenmenin ciddiyetine ve tedaviye cevap verme
durumuna bağlı olarak 20 – 40 mg/kg´dır.
– Gerekli görüldüğü sürece 10 mg/kg/saat´e kadar dozlar uygulanmaya devam edilmelidir.
Yaşlılarda kullanımı: Yaşlılarda kullanımı yetişkinlerde olduğu gibidir
Uygulama Zamanı
Pralidoksim ve atropin uygulaması, hasta dekontamine sonrasında organofosfat zehirlenmesinin geçici tanısı konulur konulmaz yapılmalıdır. Daha önce, pralidoksimin maruziyetten 24 ila 48 saat sonra az ya da çok etkisiz olduğuna inanılıyordu. Bunun nedeni enzimin yaşlanmasıydı. Yaşlanmayı şöyle açıklayabiliriz, fosforile enzimin dealkilasyonunu ifade eder yani organofosfat ile asetilkolin enzimi arasındaki kovalent bağı pralidoksimin bile enzimi yeniden aktive edemeyeceği noktaya kadar güçlendirecek şekilde karışmasına yol açmasıdır. Yaşlanmanın kapsamı ve oranı söz konusu bileşiğin özelliklerine bağlıdır, ancak genel bir kural olarak, silah haline getirilmiş organofosfatların çok hızlı yaşlanması beklenir ve bu nedenle son derece tehlikelidir. Örneğin, sinir ajanı soman’a maruz kalan bir asetilkolinesteraz molekülünün yarı ömrü 1.3 dakika kadar düşük olabilir.
Ancak son çalışmalar, bileşiğin uzun süreli emilimi veya yüksek lipid çözünürlüğü gibi durumlar nedeniyle pralidoksimin gecikmeli olarak uygulanmasının hala faydalı olabileceğini göstermiştir. Fenthion ve fenitrothion gibi organofosfatlar bileşikleri de aynı şekilde kötü şöhrete sahiptir. Bazen toksik olan orijinal organofosfat bileşiğinin bir metabolitidir. Tüm bu faktörler pralidoksimin geç uygulanmasının gerekçesini oluşturur.
Doz
Geleneksel olarak önerilen pralidoksim dozu, 15 ila 30 dakika boyunca intravenöz infüzyon şeklinde 100 mL salin içinde 1 ila 2 g’dır. Kas fasikülasyonları gibi nikotinik semptomlar devam ederse aynı doz 1 saat sonra tekrarlanabilir. Ek dozlar dikkatli olmayı gerektirir. Son güncellemeler, pralidoksimin başlangıçta 30 dakika boyunca 30 mg/kg intravenöz olarak uygulanmasını ve ardından % 5 dekstroz solüsyonunda 8 mg/kg /saat sabit infüzyon yapılmasını gerektirmektedir. İnfüzyon organofosfat zehirlenmesinin tüm nikotinik semptomları düzelene veya atropine artık ihtiyaç duyulmayana kadar devam edebilir.
Farmokinetik çalışmalar, asetilkolinesteraz enzimini organofosfat bileşiklerine karşı korumak için minimum 4 mg/L pralidoksim plazma konsantrasyonunun gerekliliğini göstermiştir. Geleneksel olarak, ilacın 15 ila 30 dakika içinde 1 g bolus şeklinde verilmesi sonrasında yaklaşık 1.5 saat içinde ilacın plazma konsantrasyonunun terapötik seviyelerin altına düşeceği gösterilmiştir. Ancak, sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan randomize, çapraz tasarımlı bir çalışma, yükleme dozunu takiben 9 ila 19 mg/kg/saat sürekli infüzyonunun gerekli plazma seviyelerini korumada daha etkili olduğunu kanıtlamıştır. Ayrıca, kısa infüzyon rejimine tabi tutulan tüm gönüllüler bulanık görme ve baş dönmesi gibi yan etkiler sergilemiştir.
Bununla birlikte, DSÖ tarafından önerilen bu dozaj rejimlerinin üst sınırları bile bazı klinisyenler tarafından sorgulanmıştır. Pawar ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışma, DSÖ tarafından önerilenden daha yüksek bir dozaj rejiminin daha faydalı olduğunu göstermiştir. Ayrıca, bu çalışma pralidoksimin sürekli infüzyonunun tekrarlanan boluslara göre avantajına ışık tutmaktadır. Bu çalışmanın sınırlamaları, ciddi şekilde zehirlenmiş hastaları içermemesi ve nispeten iyi donanımlı bir hastanede gerçekleştirilmiş olmasıdır.
- Sadece karbamatlar arasında karbaril tek kontrendikasyon olmaya devam etmektedir.
- hipertansiyon, baş ağrısı, bulanık görme, mide bulantısı ve kusma
- Çalışmalar, 15 aylık kadar küçük çocuklarda pralidoksim-atropin otoenjektörü kullanıldığında minimum yan etki olduğunu veya hiç yan etki olmadığını göstermiştir, ancak bir yaşın altındaki çocuklar için sadece atropin önerilmektedir.
- Geriatrik yaş grubundaki dozajları vurgulayan çalışmalar da seyrektir. Klinisyen, tedavi sürecine karar vermeden önce potansiyel fayda ve zararları tartmalıdır. Böbrek yetmezliği gibi komorbiditeler göz önünde bulundurulmalıdır.
Oksimlerin gebe ve emziren kadınlarda kullanımına ilişkin veriler yetersizdir.
Oksimlerin gebe ve emziren kadınlarda kullanımına ilişkin veriler yetersizdir.
Pralidoksim nispeten toksik olmayan bir ilaçtır ve toksisite vakaları nadirdir. Sağlıklı gönüllülerde, aşırı doz durumunda baş dönmesi, çift görme, baş ağrısı, taşikardi ve bulanık görme meydana geldiği görülmüştür. Ancak organofosfat zehirlenmesi olan bir hastada bu semptomları ayırt etmek zordur. Pralidoksim toksisitesini tedavi etmek için destekleyici tedavi yeterlidir.
- CONTRATHION %2 Flakon
- https://pdf.ilacprospektusu.com/6139-contrathion-yuzde-2-flakon-kt.pdf
- https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/05/19/cocukluk-cagi-zehirlenmelerinde-kullanilan-antidotlar/
- https://go.drugbank.com/drugs/DB00733
