Trisiklik antidepresanlar (TCA’lar), depresyonun tedavisinde kullanılan ve önemli olan bir ilaç sınıfıdır. İsimlerini üç atom halkası içeren kimyasal yapılarından alırlar. TCA’lar, 1950’lerin başında keşfedilmiş ve on yıl sonra pazarlanmıştır. Depresif bozukluklar için SSRI’ların yanında ikinci basamak ilaçlar olarak kullanılmaktadırlar.
TCA’lar, bazen depresif bozuklukların tedavisinde reçete edilse de, birçok yerde klinik uygulamada yerlerini seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI’lar), serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI’ler) ve norepinefrin geri alım inhibitörleri (NRI’ler) gibi daha yeni antidepresanlara bırakmıştır. Araştırmalar, TCA’lar ve SSRI’lar arasında olumsuz etkilerin benzer düzeyde olduğunu göstermektedir.
Trisiklik Antidepresan İlaçlar
- Amitriptyline (Laroxyl®, Triptilin®)
- Amoxapine
- Clomipramine (Anafranil®)
- Desipramine (Norpramin®)
- Doxepin (Sinequan®)
- Imipramine (Tofranil®)
- Maprotiline (Ludiomil®)
- Nortriptyline (Pamelor®)
- Protriptyline (Vivactil®)
- Trimipramine (Surmontil®)
Trisiklik antidepresan zehirlenmelerine yaklaşım yazımıza buradan erişebilirsiniz.
TCA’lar etkilerini yaklaşık 5 farklı nörotransmitter yolunu modüle ederek gösterirler. Bu ilaçlar presinaptik terminallerde serotonin ve norepinefrin geri alımını inhibe ederek işlev görür ve sinaptik yarık içinde bu nörotransmitterlerin konsantrasyonlarının yükselmesine neden olur. Sinapsta artan norepinefrin ve serotonin seviyeleri antidepresan etkiye katkıda bulunabilir. Ayrıca, nörotransmitterler postsinaptik kolinerjik (alfa-1 ve alfa-2), muskarinik ve histamin reseptörleri (H1) üzerinde rekabetçi antagonistler olarak hareket eder. Her reseptörün moleküler yapısı, TCA’nın bu reseptörlerin her birine olan afinitesini önemli ölçüde etkiler.
Bir TCA’nın kimyasal yapısı, bağlı bir ikincil veya üçüncül amin ile 3 halkalı bir düzenlemeden oluşur. Desipramin, nortriptilin ve protriptilin ikincil aminler olarak kategorize edilirken, amitriptilin, klomipramin, doksepin, imipramin ve trimipramin üçüncül aminler grubuna aittir. Üçüncül aminler tipik olarak önemli serotonin geri alım inhibisyonu sergilerken, ikincil aminler norepinefrin alımının yüksek oranda inhibisyonunu sergiler.
TCA kullanımında gözlenen çeşitli amin yapıları ve kimyasal bileşimler, gözlenen çeşitli yan etkilere katkıda bulunur. Bu faktörler TCA reseptörlerinin afinitesini ve bağlanmasını etkilemektedir. Norepinefrin ve serotonin geri alımının inhibisyonunun, nöropatik ağrı ve baş ağrısının tedavisinde TCA kullanım mekanizmasının altında yattığına inanılmaktadır.
Emilim: TCA’lar oral uygulamayı takiben vücutta kolayca emilir ve genellikle 2 ila 8 saat içinde pik plazma konsantrasyonlarına ulaşır. Biyoyararlanım, spesifik TCA’ya bağlı olarak %40 ila %50 arasında değişir. Gıda tüketimi, özellikle amitriptilin gibi lipofilikliği daha yüksek olan TCA’ların emilimini etkileyebilir. Yemek yemek emilim hızını yavaşlatabilir ve etki başlangıcında gecikmeye neden olabilir.
Dağılım: TCA’lar, öncelikle plazma albüminine ve ekstravasküler dokulara olmak üzere orta ila yüksek düzeyde protein bağlanması sergiler ve 5 ila 30 L/kg’lık önemli bir görünür dağılım hacmi ile sonuçlanır. Proteine bağlanma derecesi farklı TCA’lar arasında değişiklik gösterir. Lipofilik özelliklerinden dolayı, TCA’lar merkezi sinir sistemi de dahil olmak üzere vücutta yaygın olarak dağılır. TCA’nın bu özelliği, çeşitli nörotransmitter sistemlerini etkileme kapasitelerine katkıda bulunur.
Metabolizma: TCA’ların çoğu, başta CYP2D6 ve CYP2C19 olmak üzere sitokrom P450 (CYP) enzimleri aracılığıyla kapsamlı hepatik metabolizmaya uğrar. Metabolik yollar demetilasyon, hidroksilasyon ve glukuronidasyonu içerir, aktif ve inaktif metabolitler oluşturur. CYP enzimlerindeki genetik polimorfizmler TCA’ların metabolizmasını önemli ölçüde etkileyerek farklı ilaç yanıtlarına ve potansiyel etkileşimlere neden olabilir.
Eliminasyon: TCA’lar ve metabolitleri esas olarak renal yolla elimine edilir ve sadece yaklaşık %5’i değişmeden atılır. TCA’ların eliminasyon yarı ömrü, tipik olarak 10 ila 50 saat arasında değişen çeşitli bileşikler arasında farklılık gösterir.
Major depresif bozukluk (MDB) tedavisi için FDA onayı alan TCA’lar amitriptilin, amoksapin, doksepin, desipramin, nortriptilin, protriptilin, imipramin ve trimipraminden oluşur. Klomipramin ise 10 yaş ve üzeri bireylerde obsesif kompulsif bozukluk (OKB) tedavisi için FDA onayına sahiptir
- Majör depresif bozukluk (MDB)
- Obsesif kompulsif bozukluk (OKB)
- Migren profilaksi (Doksepin ve amitriptilin)
- Uykusuzluk
- Anksiyete
- Kronik ağrı yönetimi (Özellikle miyofasiyal ağrı)
- Diyabetik nöropati
- Postherpetik nevralji
- Nöropatik ağrı
- Çocuklarda enürezis nokturna
- QTc aralığında uzun
- Ailesinde ani kardiyak ölüm öyküsü olan bireyler
- Aşırı duyarlılık reaksiyonları
- Serotonin sendromu gelişme riski nedeniyle fenelzin gibi monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI’ler) ile eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.
Ayrıca, hastalar TCA tedavisine başlamadan önce en az 14 gün boyunca MAOI kullanımından kaçınmalıdır. TCA’lar ve SSRI’ların kombinasyonu önerilmemektedir, çünkü bu kombinasyonun TCA’ların plazma konsantrasyonlarını yükselttiği ve serotonin sendromu riskini artırdığı gösterilmiştir
Her TCA ilacının dozu farklı olabilir, ancak yüksek yan etki riski nedeniyle ilacın başlangıç dozu düşük tutulur ve hastaların yanıt düzeylerine bağlı olarak kademeli olarak artırılır. Düşük TCA dozlarına yanıt vermeyen hastalar daha yüksek dozlara yanıt verebilir, çünkü TCA’lar yüksek dozlarda SSRI’lara kıyasla daha fazla etkinlik göstermiştir.
TCA konsantrasyonlarının kanda izlenmesi mümkün olsa da, bu izlemenin tedavi sonuçları üzerindeki etkisine ilişkin karışık kanıtlar mevcuttur. Genel olarak, bu ilaç sınıfının uzun yarı ömrü ve yatıştırıcı etkileri nedeniyle hastalara tipik olarak günde bir kez oral bir TCA dozu uygulanır.
| İlaç Adı | Başlama Dozu (mg/d) | Doz Aralığı (mg/d) |
| Imipramine | 25-75 | 150-300 |
| Trimipramine | 50-70 | 100-200 |
| Amitriptyline | 25-75 | 150-300 |
| Nortriptyline | 25-50 | 75-150 |
| Desipramine | 50-75 | 100-200 |
| Protriptyline | 15-30 | 30-60 |
| Doxepin | 50-70 | 75-150 |
| Clomipramine | 25 | 100-250 |
TCA’lar MDB tedavisinde SSRI’larla eşdeğer etkinlik gösterse de, bu ilaçlar antikolinerjik aktiviteleri ve düşük doz eşikleri nedeniyle daha önemli yan etkilere neden olmaktadır. Bu faktörler nedeniyle, TCA’lar, şiddetli veya tedaviye dirençli depresyon tedavisinde oldukça etkili oldukları kanıtlanmış olsa da, MDB için tipik olarak ilk basamak tedavi olarak kabul edilmemektedir. TCA’lar diğer grup antidepresan ilaçlara göre yan etki görülme riski daha yüksektir. Özellikle yüksek dozlarda yan etkileri sıklıkla görülür.
- Kabızlık
- Baş dönmesi
- Ağız kuruluğu
- Konfüzyon
- İdrar retansiyonu
- Taşikardi
- Ortostatik hipotansiyon (Alfa-1 adrenerjik reseptör blokajı)
- Baş dönmesi (Alfa-1 adrenerjik reseptör blokajı)
- Sedasyon
- (histamin blokajı:H1)
- İştah artışı (histamin blokajı:H1)
- Kilo alımı (histamin blokajı:H1)
- Konfüzyona yol açabilir (histamin blokajı:H1)
TCA’lar ayrıca, özellikle önceden iskemik kalp hastalığı olan bireylerde QTc uzaması, ventriküler fibrilasyon ve ani kardiyak ölüm gibi aritmiler dahil olmak üzere kardiyovasküler komplikasyonlara neden olabilir. Bu nedenle, TCA’ları reçete etmeden önce hastanın kardiyak sağlığının değerlendirilmesi önemlidir. Kanıtlar, TCA’ların epilepsili bireylerde nöbet riskini artırdığını ve kullanımlarının bu popülasyonda dikkatli olmayı gerektirdiğini göstermektedir. TCA’lar karaciğer enzimlerinde küçük bir yükselmeye neden olabilir; ancak akut hepatit nadiren TCA’ların kullanımıyla ilişkilidir.
TCA kullanımının, özellikle 24 yaş ve altındaki bireylerde intihar düşüncesi ve davranışı riskini artırdığı gösterilmiştir. TCA’ları 24 yaşında veya daha genç yaşta kullanmaya başlayan bireyler herhangi bir intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir.
Yan etki profillerinden dolayı yaşlı bireylerde ilk sırada tercih edilmezler. Yaşlılarda ortaya çıkma olasılığı yüksek olan ilaç yan etkileri şunlardır:
- Kalpte ritm bozuklukları
- Göz tansiyonunda artış ve görmede bulanıklık
- Baş dönmesi ve sersemlik hissi
- Ani tansiyon düşmesine bağlı sendeleme ve düşmeler
- Ağız kuruluğu
- Uyku hali
- İdrar yapmada zorluk
- Bellek bozuklukları
Yaşlı bireylerde kullanılmaması veya çok yakın takiple kullanılması gereken durumlar vardır, bunlar:
- Kalp hastalıkları ( özellikle kalp ritmi bozuklukları)
- Göz tansiyonu (glokom)
- Prostat büyümesi
- İdrar yapmada zorluk
- Bellek bozuklukları
Benzer yan etkileri olan ilaçlarla birlikte alındıklarında yan etkiler daha da şiddetli olarak ortaya çıkabilir ve kullanan kişide ciddi rahatsızlık oluşturabilirler. İlaş kesildikten sonra birkaç gün içinde yan etkiler tamamen kaybolur, yani kalıcı bir hasara yol açmazlar.
- Açı kapanması glokomu olan bireylerde dikkatli olmayı gerektirir, çünkü ilacın antikolinerjik etkileri potansiyel olarak akut oküler kriz riskini artırabilir.
- Nöbet eşiğini düşürebileceğinden, nöbet öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
- Antikolinerjik özellikleri bu semptomu şiddetlendirebileceğinden, idrar retansiyonu olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
- Koroner arter hastalığı (KAH) TCA’lar için mutlak bir kontrendikasyon olmasa da, klinisyenler KAH olan hastalar için bu ilacı düşünürken genellikle dikkatli olmalıdır.
- Karaciğerdeki sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize edilmesi nedeniyle, bu ilaçlar karaciğer yetmezliği olan hastalara reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Klomipramin, özellikle TCA sınıfı ilaçlar içinde, ilaca bağlı karaciğer hasarı insidansının en yüksek olduğu ilaçtır.
- https://tr.wikipedia.org/wiki/Trisiklik_antidepresan
- https://tr.wikipedia.org/wiki/Antidepresan
